เฮ้ ในฐานะซัพพลายเออร์ของ Linkers เปปไทด์สำหรับ ADCs (แอนติบอดี - คอนจูเกตยาเสพติด) ฉันได้เห็นโดยตรงว่า linkers เปปไทด์ที่สำคัญอยู่ในโลกของการวิจัยและพัฒนา ADC วันนี้ฉันต้องการดำน้ำในวิธีที่ linkers เปปไทด์เหล่านี้สามารถส่งผลกระทบต่อกิจกรรมในหลอดทดลองของ ADC
ADCs และ linkers เปปไทด์คืออะไร?
สิ่งแรกก่อนอื่นมาดู ADCs อย่างรวดเร็ว ADCs เป็นชนิดของชีวเวชภัณฑ์ที่รวมความจำเพาะของโมโนโคลนอลแอนติบอดีกับความเป็นพิษต่อเซลล์ของยาโมเลกุลขนาดเล็ก พวกเขาเป็นเหมือนระเบิดอัจฉริยะของโลกการแพทย์โดยกำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งอย่างแม่นยำในขณะที่ลดความเสียหายให้กับเซลล์ที่มีสุขภาพดี
ในทางกลับกันเปปไทด์ linkers เป็นตัวเชื่อมต่อที่เก็บแอนติบอดีและยาเสพติดไว้ด้วยกันใน ADC พวกเขามีบทบาทสำคัญอย่างยิ่งในการกำหนดประสิทธิภาพโดยรวมของ ADC คิดว่าพวกเขาเป็นกาวที่เก็บทุกอย่างไว้ แต่มันซับซ้อนกว่านั้น
ผลกระทบต่อการปลดปล่อยยา
หนึ่งในวิธีที่สำคัญที่สุดของเปปไทด์ linkers ส่งผลกระทบต่อกิจกรรมในหลอดทดลองของ ADCs คือการปลดปล่อยยา Linker เปปไทด์ในอุดมคติควรมีความเสถียรในกระแสเลือด แต่สามารถแยกได้ภายในเซลล์เป้าหมาย
เอนไซม์ - ลิงค์ที่ละเอียดอ่อน
linkers เปปไทด์จำนวนมากได้รับการออกแบบให้ถูกแยกออกโดยเอนไซม์เฉพาะที่แสดงออกมากเกินไปในเซลล์มะเร็ง ตัวอย่างเช่น cathepsin - linkers cleavable เช่น val - cit linker ตัวเชื่อมโยงนี้สามารถรับรู้และตัดโดย Cathepsin B ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่มักพบในระดับสูงในเซลล์มะเร็ง เมื่อ ADC เข้าสู่เซลล์มะเร็ง Val - cit linker จะถูกแยกออกปล่อยยาพิษต่อเซลล์ สิ่งนี้ทำให้มั่นใจได้ว่ายาเสพติดจะเปิดใช้งานเฉพาะในพื้นที่ของการกระทำเพิ่มประสิทธิภาพของ ADC และลดความเป็นพิษของเป้าหมาย
เราเสนอผลิตภัณฑ์เช่นกรด - PEG3 - Val - CIT - PAB - OHซึ่งมีลวดลาย Val - CIT มันเป็นตัวเลือกที่ยอดเยี่ยมสำหรับนักวิจัยที่ต้องการพัฒนา ADCs ด้วยกลไกการปลดปล่อยยาที่มีความละเอียดอ่อน ในการศึกษาในหลอดทดลอง ADCs ที่ใช้ตัวเชื่อมโยงนี้แสดงให้เห็นถึงการเลือกที่ยอดเยี่ยมในการฆ่าเซลล์มะเร็งในขณะที่ประหยัดเซลล์ปกติ
pH - ลิงก์ที่ละเอียดอ่อน
Linker อีกประเภทหนึ่งคือ PH - Sensitive Linker สภาพแวดล้อมนอกเซลล์ของเนื้องอกมักเป็นกรดมากกว่าเนื้อเยื่อปกติ linkers เปปไทด์บางตัวสามารถออกแบบให้แยกได้ภายใต้สภาวะที่เป็นกรดเหล่านี้ เมื่อ ADC มาถึง microenvironment เนื้องอกการเปลี่ยนแปลงของค่า pH ทำให้เกิดการปลดปล่อยยา สิ่งนี้สามารถเพิ่มกิจกรรมในหลอดทดลองของ ADC โดยทำให้มั่นใจได้ว่ายาจะถูกปล่อยออกมาอย่างแม่นยำในที่ที่จำเป็น
อิทธิพลต่อเภสัชจลนศาสตร์
Peptide Linkers ยังมีผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ ADC ซึ่งส่งผลกระทบต่อกิจกรรมในหลอดทดลอง
ความชอบน้ำ
ความไฮโดรฟิลิติกของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สามารถมีอิทธิพลต่อความสามารถในการละลายและความเสถียรของ ADC ในการแก้ปัญหา ตัวเชื่อมโยงที่ชอบน้ำมากขึ้นสามารถปรับปรุงความสามารถในการละลายของ ADC ป้องกันการรวมตัวและการตกตะกอน นี่เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการทดสอบในหลอดทดลองเนื่องจาก ADC ที่รวมกันสามารถให้ผลลัพธ์ที่ผิดพลาดและอาจไม่ได้เป็นตัวแทนของกิจกรรมที่แท้จริงของโมเลกุลอย่างถูกต้อง
ตัวอย่างเช่นตัวเชื่อมโยงที่มี polyethylene glycol (PEG) moieties มักจะใช้เพื่อเพิ่มความสามารถในการไฮโดรฟิลิตี้ ผลิตภัณฑ์เช่นDBCO - PEG4 - NHS ESTERและDBCO - PEG4 - กรดมีกลุ่มหมุด linkers เหล่านี้สามารถปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของ ADC ซึ่งนำไปสู่ประสิทธิภาพของหลอดทดลองที่ดีขึ้น
ครึ่ง - ชีวิต
ความเสถียรของเปปไทด์ linker สามารถส่งผลกระทบต่อครึ่งชีวิตของ ADC ในการไหลเวียน linker ที่มีเสถียรภาพสามารถป้องกันการปล่อยยาก่อนวัยอันควรทำให้ ADC สามารถไหลเวียนได้ในกระแสเลือดเป็นเวลานานและไปถึงเซลล์เป้าหมายได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น ในแบบจำลองในหลอดทดลอง ADCs ที่มีชีวิตอีกต่อไปยาวนานขึ้นอาจมีโอกาสมากขึ้นในการโต้ตอบกับเซลล์มะเร็งเพิ่มกิจกรรมพิษต่อเซลล์
ผลกระทบต่อการผูกเป้าหมาย
โครงสร้างของ Linker เปปไทด์ยังสามารถมีอิทธิพลต่อความสามารถในการผูกเป้าหมายของ ADC
ความยืดหยุ่น
Linker เปปไทด์ที่ยืดหยุ่นสามารถอนุญาตให้แอนติบอดีและยาเสพติดเคลื่อนที่ได้อย่างอิสระในระดับหนึ่งซึ่งสามารถปรับปรุงการผูกพันของ ADC กับแอนติเจนเป้าหมาย หาก linker แข็งเกินไปมันอาจขัดขวางการทำงานร่วมกันระหว่างแอนติบอดีและแอนติเจนในการลดกิจกรรมในหลอดทดลองของ ADC
ในทางกลับกันตัวเชื่อมโยงที่มีความยืดหยุ่นเกินไปอาจทำให้ยาเสพติดรบกวนเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันของแอนติบอดี ดังนั้นการค้นหาความสมดุลที่เหมาะสมของความยืดหยุ่นจึงเป็นสิ่งสำคัญ ในการทดสอบในหลอดทดลองที่มีผลผูกพันนักวิจัยสามารถทดสอบ linkers ที่แตกต่างกันเพื่อกำหนดว่าอันไหนให้เป้าหมายที่ดีที่สุด - ความผูกพันที่มีผลผูกพันสำหรับ ADC ของพวกเขา
ความท้าทายและการพิจารณา
ในขณะที่ Linkers เปปไทด์มีข้อได้เปรียบมากมายในการเพิ่มกิจกรรมในหลอดทดลองของ ADCs แต่ก็มีความท้าทายและการพิจารณาบางประการ
ความซับซ้อนของการออกแบบ linker
การออกแบบ Linker เปปไทด์ที่ดีที่สุดไม่ใช่เรื่องง่าย มันต้องการความเข้าใจอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับชีววิทยาของเซลล์เป้าหมายคุณสมบัติของแอนติบอดีและยาและเงื่อนไขการทดสอบในหลอดทดลอง มีหลายปัจจัยที่ต้องพิจารณาเช่นความยาวของตัวเชื่อมโยงลำดับกรดอะมิโนและการดัดแปลงทางเคมี
ความเข้ากันได้กับแอนติบอดีและยาเสพติด
Linker เปปไทด์จะต้องเข้ากันได้กับทั้งแอนติบอดีและยา ไม่ควรรบกวนการจับแอนติบอดีกับแอนติเจนหรือกิจกรรมพิษของยา ในการศึกษาในหลอดทดลองจำเป็นต้องทดสอบการผสมผสานที่แตกต่างกันของแอนติบอดียาเสพติดและ linkers เพื่อค้นหา ADC ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด
บทสรุป
โดยสรุป Linkers เปปไทด์มีบทบาทสำคัญในการกำหนดกิจกรรมในหลอดทดลองของ ADCs พวกเขาส่งผลกระทบต่อการปลดปล่อยยาเภสัชจลนศาสตร์และการจับเป้าหมายซึ่งทั้งหมดนี้มีความสำคัญต่อความสำเร็จของ ADCs ในการฆ่าเซลล์มะเร็งในการตรวจหลอดทดลอง
ในฐานะซัพพลายเออร์ของ Linkers เปปไทด์สำหรับ ADCs เรามุ่งมั่นที่จะให้ผลิตภัณฑ์ที่มีคุณภาพสูงและสนับสนุนนักวิจัยในสาขานี้ ไม่ว่าคุณจะเพิ่งเริ่มโครงการ ADC ของคุณหรือต้องการเพิ่มประสิทธิภาพโครงการที่มีอยู่เรามี linkers เปปไทด์ที่หลากหลายเพื่อตอบสนองความต้องการของคุณ
หากคุณสนใจที่จะเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ linkers เปปไทด์ของเราหรือต้องการหารือเกี่ยวกับข้อกำหนดเฉพาะของคุณอย่าลังเลที่จะเข้าถึง เราอยู่ที่นี่เพื่อช่วยคุณพัฒนา ADC ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดสำหรับการศึกษาในหลอดทดลองและในร่างกายของคุณ
การอ้างอิง
- Ducry, L. , & Stump, B. (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: การเชื่อมโยง payloads cytotoxic กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี Bioconjugate เคมี, 21 (1), 5 - 13
- Shen, BQ, Rader, C. , Liu, X. , Raab, H. , Bhakta, S. , Kenanova, v., ... & Hamblett, KJ (2012) การควบคุมตำแหน่งของการติดยาเสพติดในแอนติบอดี - คอนจูเกตยา เทคโนโลยีชีวภาพธรรมชาติ, 30 (2), 184 - 189
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: การส่งยาเสพติดเป้าหมายสำหรับโรคมะเร็ง ความคิดเห็นปัจจุบันในชีววิทยาเคมี, 14 (1), 52 - 60