ในขอบเขตของการรักษาโรคมะเร็งแอนติบอดี - ยาคอนจูเกต (ADCs) ได้กลายเป็นวิธีการรักษาที่มีแนวโน้ม ADCs รวมความจำเพาะของโมโนโคลนอลแอนติบอดีกับความเป็นพิษต่อเซลล์ของยาโมเลกุลขนาดเล็กโดยมีวัตถุประสงค์เพื่อส่งมอบยาที่มีศักยภาพโดยตรงไปยังเซลล์มะเร็งในขณะที่ลดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อที่แข็งแรง Peptide Linkers มีบทบาทสำคัญในการออกแบบ ADC ในขณะที่พวกเขาเชื่อมต่อแอนติบอดีและน้ำหนักบรรทุกและคุณสมบัติของพวกเขาสามารถส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการเลือกและประสิทธิภาพของ ADCs ต่อเซลล์มะเร็ง ในฐานะผู้เชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับซัพพลายเออร์ ADC ฉันต้องการแบ่งปันข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับวิธีที่เราสามารถออกแบบ linkers เปปไทด์เพื่อปรับปรุงการเลือกสรร ADCs ต่อเซลล์มะเร็ง
ทำความเข้าใจกับบทบาทของ linkers เปปไทด์ใน ADCS
Linkers เปปไทด์ให้บริการหลายฟังก์ชั่นใน ADCs ประการแรกพวกเขาให้การเชื่อมต่อที่มั่นคงระหว่างแอนติบอดีและยาพิษพิษเพื่อให้แน่ใจว่ายายังคงติดอยู่กับแอนติบอดีในระหว่างการไหลเวียนในกระแสเลือด ประการที่สองพวกเขาสามารถควบคุมการปล่อยยาที่ไซต์เป้าหมาย Linker เปปไทด์ที่ออกแบบมาอย่างดีควรมีความเสถียรในการไหลเวียนของระบบเพื่อป้องกันการปล่อยยาก่อนวัยอันควรซึ่งอาจนำไปสู่ความเป็นพิษของเป้าหมาย ในขณะเดียวกันก็ควรแยกออกภายใต้เงื่อนไขเฉพาะภายในหรือใกล้กับเซลล์มะเร็งเพื่อปลดปล่อยน้ำหนักบรรทุกพิษ
การออกแบบ linkers เปปไทด์ที่แยกออกได้
หนึ่งในกลยุทธ์ที่พบบ่อยที่สุดในการปรับปรุงการเลือกสรรของ ADC คือการออกแบบ linkers เปปไทด์ที่แยกออกได้ ตัวเชื่อมโยงเหล่านี้สามารถแยกออกจากเอนไซม์ที่แสดงออกมากเกินไปในเซลล์มะเร็งหรือใน microenvironment เนื้องอก
เอนไซม์ - ลิงค์ที่ละเอียดอ่อน
เซลล์มะเร็งหลายเซลล์แสดงออกถึงโปรตีเอสบางชนิดเช่น cathepsins Cathepsins เป็นตระกูลของโปรตีเอส lysosomal ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเซลล์ต่าง ๆ รวมถึงการย่อยสลายโปรตีนและการนำเสนอแอนติเจน Peptide linkers ที่มีลำดับกรดอะมิโนเฉพาะที่ได้รับการยอมรับจาก cathepsins สามารถออกแบบได้ ตัวอย่างเช่นลำดับ Val - CIT dipeptide เป็น cathepsin ที่รู้จักกันดี - Linker ที่ละเอียดอ่อน เมื่อ ADC ที่มี Val - CIT Linker เข้าสู่เซลล์มะเร็งและไปถึง lysosome cathepsins สามารถแยกตัวเชื่อมโยงได้ปล่อยยาพิษ
ข้อเสนอ บริษัท ของเราCIT - Val - CIT - PABC - แม่ซึ่งมี Linker Val - CIT ตัวเว้นวรรค PABC (p - aminobenzyloxycarbonyl) มักใช้ร่วมกับตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ หลังจากความแตกแยกของพันธะ Val - cit โดย Cathepsins ปฏิกิริยาที่มีการอมตะของตัวเองเกิดขึ้นที่ pABC moiety นำไปสู่การปลดปล่อยอย่างมีประสิทธิภาพของยา mmae ยาพิษ (Monomethyl auristatin E) การออกแบบนี้ช่วยให้การส่งมอบยาเสพติดเป้าหมายไปยังเซลล์มะเร็งเพิ่มการเลือกสรรของ ADC
pH - ลิงก์ที่ละเอียดอ่อน
microenvironment เนื้องอกมักจะโดดเด่นด้วยค่า pH ที่ต่ำกว่าเมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อปกติ pH - linkers เปปไทด์ที่ละเอียดอ่อนสามารถออกแบบมาเพื่อใช้ประโยชน์จากความแตกต่างนี้ ตัวเชื่อมโยงเหล่านี้สามารถผ่านการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างหรือความแตกแยกที่ค่า pH ที่เป็นกรด ตัวอย่างเช่น linkers เปปไทด์บางตัวที่มีฮิสทิดีนตกค้างสามารถ protonate ที่ pH ต่ำทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของตัวเชื่อมโยงและอำนวยความสะดวกในการปลดปล่อยยา
การออกแบบ linkers เปปไทด์ที่ไม่สามารถแยกได้
นอกเหนือจากตัวเชื่อมโยงที่แยกออกได้แล้ว Linkers เปปไทด์ที่ไม่สามารถแยกได้ยังมีข้อได้เปรียบในการออกแบบ ADC linkers ที่ไม่สามารถแยกได้ยังคงไม่บุบสลายจนกว่า ADC ทั้งหมดจะถูกทำให้เป็นภายในโดยเซลล์มะเร็งและเสื่อมโทรมใน lysosome แอนติบอดี - linker - ยาคอมเพล็กซ์จะถูกทำลายลงปล่อยยา - linker conjugate วิธีการนี้สามารถเป็นประโยชน์ในกรณีที่ยาเสพติด - Linker Conjugate ยังคงรักษากิจกรรมพิษต่อเซลล์
ของเราfmoc - val - cit - pab - โอ้สามารถใช้ในการสังเคราะห์ทั้งคู่เชื่อมโยงและไม่สามารถแยกได้ กลุ่ม FMOC (9 - fluorenylmethyloxycarbonyl) เป็นกลุ่มปกป้องทั่วไปในการสังเคราะห์เปปไทด์และโครงสร้าง Val - CIT - PAB ให้ความยืดหยุ่นในการออกแบบ linker
การรวมการกำหนดเป้าหมาย moieties ลงใน linkers เปปไทด์
อีกวิธีหนึ่งในการปรับปรุงการเลือกสรรของ ADCs คือการรวมการกำหนดเป้าหมายเพิ่มเติมไว้ในตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ moieties เหล่านี้สามารถผูกกับตัวรับหรือแอนติเจนที่เฉพาะเจาะจงที่แสดงออกมาในเซลล์มะเร็งมากเกินไปเพิ่มความสามารถของ ADC ให้กับบ้านในเป้าหมาย
ตัวอย่างเช่นเราสามารถปรับเปลี่ยนเปปไทด์ linker ด้วยแกนด์โมเลกุลขนาดเล็กที่มีความสัมพันธ์สูงสำหรับตัวรับเฉพาะมะเร็ง ลิแกนด์ - ตัวเชื่อมโยงที่ได้รับการดัดแปลงนี้สามารถเพิ่มความจำเพาะที่มีผลผูกพันของ ADC ไปยังเซลล์มะเร็งซึ่งนำไปสู่การทำให้เป็นภายในและการส่งมอบยาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น
Linker Hydrophilicity และเภสัชจลนศาสตร์
ความไฮโดรฟิลิติกของเปปไทด์ linker ยังสามารถส่งผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์และการเลือกของ ADC Lydrophilic linkers สามารถปรับปรุงความสามารถในการละลายของ ADC ในกระแสเลือดลดความเสี่ยงของการรวมตัวและปรับปรุงเวลาการไหลเวียน ในทางกลับกัน linkers ที่ไม่ชอบน้ำอาจช่วยเพิ่มการปรับตัวภายในของ ADC โดยเซลล์มะเร็ง
เราเสนอDBCO - PEG4 - กรดที่ที่ PEG4 (polyethylene glycol ที่มีสี่หน่วยซ้ำ) moiety เป็นตัวเว้นวรรคที่ชอบน้ำ กลุ่ม DBCO (Dibenzocyclooctyne) สามารถใช้สำหรับปฏิกิริยาทางเคมีคลิกเพื่อเชื่อมโยงตัวเชื่อมโยงกับแอนติบอดีและยา ตัวเว้นวรรค PEG4 สามารถปรับปรุงความสามารถในการละลายและคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของ ADC ซึ่งอาจช่วยเพิ่มการเลือกสรรต่อเซลล์มะเร็ง
การเพิ่มประสิทธิภาพผ่านความยาวของตัวเชื่อมโยงและความยืดหยุ่น
ความยาวและความยืดหยุ่นของ Linker เปปไทด์เป็นปัจจัยสำคัญในการออกแบบ ADC linker ที่สั้นเกินไปอาจขัดขวางการจับแอนติบอดีกับแอนติเจนเป้าหมายในขณะที่ตัวเชื่อมโยงที่ยาวเกินไปอาจนำไปสู่ความยืดหยุ่นที่เพิ่มขึ้นและการปฏิสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้น - เป้าหมาย
ด้วยการปรับความยาวและความยืดหยุ่นของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์อย่างระมัดระวังเราสามารถเพิ่มประสิทธิภาพความสัมพันธ์ที่มีผลผูกพันและการเลือกสรรของ ADC การสร้างแบบจำลองการคำนวณและการทดสอบในหลอดทดลองสามารถใช้ในการคัดกรองความยาวของตัวเชื่อมโยงและความสอดคล้องที่แตกต่างกันเพื่อค้นหาการออกแบบที่ดีที่สุด
บทสรุป
การออกแบบ linkers เปปไทด์เพื่อปรับปรุงการเลือกสรร ADCs ไปสู่เซลล์มะเร็งเป็นงานที่ซับซ้อน แต่คุ้มค่า โดยการพิจารณาปัจจัยต่าง ๆ เช่นความคลาดเคลื่อนการกำหนดเป้าหมาย moieties, hydrophilicity ความยาวและความยืดหยุ่นเราสามารถพัฒนา linkers เปปไทด์ที่เพิ่มประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ ADCs
ในฐานะผู้เชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับซัพพลายเออร์ ADC เรามุ่งมั่นที่จะให้บริการ linkers เปปไทด์ที่มีคุณภาพสูงซึ่งตอบสนองความต้องการที่หลากหลายของลูกค้าของเราในด้านการวิจัยโรคมะเร็งและการพัฒนายา หากคุณมีความสนใจในผลิตภัณฑ์ของเราหรือต้องการหารือเกี่ยวกับการออกแบบ linker ที่มีศักยภาพสำหรับโครงการ ADC ของคุณเราขอเชิญคุณติดต่อเราเพื่อรับการจัดซื้อและเพิ่มเติม洽谈เราหวังว่าจะได้ร่วมมือกับคุณเพื่อพัฒนาการต่อสู้กับโรคมะเร็ง
การอ้างอิง
- Ducry, L. , & Stump, B. (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: การเชื่อมโยง payloads cytotoxic กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี Bioconjugate เคมี, 21 (1), 5 - 13
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: การส่งยาเสพติดเป้าหมายสำหรับโรคมะเร็ง ความคิดเห็นปัจจุบันในชีววิทยาเคมี, 14 (3), 529 - 537
- Shen, BQ, et al. (2012) การควบคุมตำแหน่งของการติดยาเสพติดในแอนติบอดี - คอนจูเกตยา เทคโนโลยีชีวภาพธรรมชาติ, 30 (2), 184 - 189