เฮ้ ในฐานะซัพพลายเออร์ของ Linkers เปปไทด์สำหรับ ADC (แอนติบอดี - คอนจูเกตยาเสพติด) ฉันมีส่วนร่วมอย่างลึกซึ้งในสาขานี้และฉันรู้ว่ามันสำคัญแค่ไหนในการปรับปรุงการเลือกสรรของ linkers เปปไทด์เหล่านี้ ในบล็อกนี้ฉันจะแบ่งปันกลยุทธ์บางอย่างที่สามารถช่วยเพิ่มการเลือกสรรซึ่งเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งสำหรับประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ ADC
ทำความเข้าใจพื้นฐานของ linkers เปปไทด์ใน ADCS
สิ่งแรกก่อนอื่นมาดูว่า Peptide Linkers อยู่ใน ADCs อย่างรวดเร็ว ADCs นั้นเป็นการรวมกันของแอนติบอดีและยาพิษต่อเซลล์ซึ่งเชื่อมต่อกันด้วยตัวเชื่อมโยง Linker เปปไทด์มีบทบาทสำคัญที่นี่ มันจำเป็นต้องเก็บยาไว้กับแอนติบอดีในระหว่างการไหลเวียนในร่างกาย แต่จากนั้นปล่อยยาโดยเฉพาะที่ไซต์เป้าหมาย หาก Linker ไม่ได้เลือกเพียงพอยาอาจถูกปล่อยออกมาก่อนกำหนดทำให้เกิดผลข้างเคียง - เอฟเฟกต์และลดประสิทธิภาพโดยรวมของ ADC
กลยุทธ์ในการปรับปรุงการเลือก
เอนไซม์ - การเลือกสื่อกลาง
หนึ่งในวิธีที่พบบ่อยที่สุดในการปรับปรุงการเลือกสรรของ linkers เปปไทด์คือผ่านเอนไซม์ - ความแตกแยกไกล่เกลี่ย เซลล์มะเร็งมักจะมีโปรไฟล์เอนไซม์ที่ไม่ซ้ำกันเมื่อเทียบกับเซลล์ปกติ ตัวอย่างเช่นพวกเขาอาจแสดงออกเกินกว่าโปรตีเอสบางอย่าง เราสามารถออกแบบ linkers เปปไทด์ที่ได้รับการยอมรับโดยเฉพาะและถูกแยกออกโดยโปรตีเอสที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกเหล่านี้
ตัวอย่างเช่น Cathepsin B เป็นโปรตีเอสที่แสดงออกอย่างสูงในเซลล์มะเร็งหลายเซลล์ ลำดับเปปไทด์เช่น Val - CIT (Valine - Citrulline) มีความไวต่อความแตกแยกของ cathepsin B เมื่อเราใช้ linkers กับลำดับเหล่านี้ linker มีความเสถียรในกระแสเลือด แต่ได้รับการแยกออกเมื่อถึงสภาพแวดล้อมของเนื้องอกที่ Cathepsin B มีมากมาย
เรานำเสนอผลิตภัณฑ์เช่นfmoc - val - cit - pab - โอ้และMC - Val - CIT - PAB - PNPนั่นรวมถึงโปรตีเอส - ลำดับที่ละเอียดอ่อนเหล่านี้ linkers เหล่านี้ได้รับการออกแบบมาเพื่อใช้ประโยชน์จากเอนไซม์ - เนื้องอกที่อุดมไปด้วย microenvironment เพื่อให้มั่นใจว่ายานี้จะถูกปล่อยออกมาอย่างแม่นยำที่ไซต์เป้าหมาย
pH - การเลือกที่ขึ้นอยู่กับ
อีกกลยุทธ์หนึ่งคือการใช้ลิงก์ที่ขึ้นอยู่กับค่า pH สภาพแวดล้อมนอกเซลล์ของเนื้องอกมักจะเป็นกรดมากขึ้น (ค่า pH ต่ำกว่า) เมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อปกติ เราสามารถออกแบบ linkers เปปไทด์ที่มีความเสถียรที่ค่า pH ทางสรีรวิทยา (ประมาณ 7.4) แต่ไม่เสถียรและแยกที่ค่า pH ที่ต่ำกว่าที่พบในเนื้องอก
การดัดแปลงทางเคมีบางอย่างสามารถทำได้กับ linkers เปปไทด์เพื่อให้ได้ค่า pH - ขึ้นอยู่กับพฤติกรรมขึ้นอยู่กับนี้ ตัวอย่างเช่นกลุ่มการทำงานบางอย่างสามารถแนะนำได้ว่าเปลี่ยนโครงสร้างหรือปฏิกิริยาตามค่า pH ด้วยวิธีนี้ linker ยังคงไม่บุบสลายจนกว่าจะถึงสภาพแวดล้อมของเนื้องอกที่เป็นกรดมากขึ้นซึ่งจะปล่อยยา
การไฮโดรโฟบิซิตี้และการจัดการประจุ
ความไม่ชอบน้ำและประจุของ Linker เปปไทด์สามารถส่งผลกระทบต่อการเลือก เซลล์มะเร็งมีคุณสมบัติเมมเบรนที่แตกต่างกันเมื่อเทียบกับเซลล์ปกติ ด้วยการปรับ hydrophobicity และประจุของ linker เราสามารถทำให้มีแนวโน้มที่จะโต้ตอบกับเซลล์มะเร็งและมีโอกาสน้อยที่จะโต้ตอบกับเซลล์ปกติ
linker ที่ไม่ชอบน้ำมากขึ้นอาจสามารถเจาะเยื่อหุ้มไขมันที่อุดมไปด้วยเซลล์มะเร็งได้ง่ายขึ้น ในทางกลับกันการปรับประจุสามารถช่วยให้ลิงค์เกอร์โต้ตอบกับตัวรับเฉพาะหรือตัวส่งสัญญาณบนพื้นผิวเซลล์เนื้องอก เราสามารถปรับคุณสมบัติเหล่านี้ได้ในระหว่างการสังเคราะห์ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์เพื่อเพิ่มการเลือกสรรสำหรับเซลล์มะเร็ง
การจัดส่งเป้าหมายด้วยการคลิกเคมี
Click Chemistry เป็นเครื่องมือที่ทรงพลังในการปรับปรุงการเลือกของ Linkers เปปไทด์ ช่วยให้การผันคำกริยาที่เฉพาะเจาะจงและรวดเร็วของ linker กับแอนติบอดีและยาเสพติด ตัวอย่างเช่นเราสามารถใช้DBCO - PEG4 - กรดในปฏิกิริยาทางเคมีคลิก
DBCO (Dibenzocyclooctyne) สามารถทำปฏิกิริยาโดยเฉพาะกับ Azide - ที่มีโมเลกุล โดยการแนบ DBCO กับ Linker เปปไทด์และกลุ่ม Azide กับแอนติบอดีหรือยาเราสามารถมั่นใจได้ว่าการผันคำกริยาที่เฉพาะเจาะจงและมีประสิทธิภาพสูง วิธีการกำหนดเป้าหมายนี้ช่วยในการสร้าง ADCs ด้วยการเลือกและความมั่นคงที่ดีขึ้น
ความสำคัญของการเลือกสรรใน ADCS
การปรับปรุงการเลือกสรรของ linkers เปปไทด์ไม่ได้เป็นเพียงความสำเร็จทางเทคนิค มันมีผลกระทบของโลกจริงสำหรับการพัฒนา ADC ที่มีประสิทธิภาพ ตัวเชื่อมโยงที่เลือกมากขึ้นหมายความว่ายาพิษจะถูกส่งโดยตรงไปยังเซลล์มะเร็งเพิ่มผลการรักษาสูงสุดในขณะที่ลดความเสียหายให้กับเนื้อเยื่อปกติ สิ่งนี้นำไปสู่ด้านที่น้อยลง - ผลกระทบและผลลัพธ์ของผู้ป่วยที่ดีขึ้น
ในด้านการรักษาโรคมะเร็งซึ่งความสมดุลระหว่างประสิทธิภาพและความเป็นพิษเป็นสิ่งสำคัญการเชื่อมโยงเปปไทด์ที่เลือกสรรสูงสามารถสร้างความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ พวกเขาสามารถปรับปรุงโปรไฟล์ความปลอดภัยโดยรวมของ ADCs ช่วยให้ยาในปริมาณที่สูงขึ้นจะถูกส่งไปยังเนื้องอกโดยไม่ก่อให้เกิดอันตรายต่อผู้ป่วยมากเกินไป
บทสรุป
โดยสรุปมีกลยุทธ์หลายอย่างสำหรับการปรับปรุงการเลือกของ linkers เปปไทด์ใน ADCs เอนไซม์ - ความแตกแยกแบบสื่อกลาง, pH - พฤติกรรมที่ขึ้นกับการควบคุมน้ำและการชาร์จและเคมีคลิกเป็นเครื่องมือที่ทรงพลังทั้งหมดในคลังแสงของเรา ในฐานะซัพพลายเออร์ของ Peptide Linkers สำหรับ ADCs เรากำลังทำงานอย่างต่อเนื่องในการพัฒนาและปรับปรุงตัวเชื่อมโยงเหล่านี้เพื่อตอบสนองความต้องการของอุตสาหกรรมยาชีวภาพ
หากคุณสนใจที่จะเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ linkers เปปไทด์ของเราหรือกำลังมองหาซื้อ linkers ที่มีคุณภาพสูงสำหรับการวิจัยหรือพัฒนา ADC ของคุณฉันขอแนะนำให้คุณเข้าถึงการอภิปรายการจัดซื้อจัดจ้าง เราอยู่ที่นี่เพื่อมอบผลิตภัณฑ์ที่ดีที่สุดและการสนับสนุนเพื่อช่วยให้คุณบรรลุเป้าหมายในการพัฒนา ADC
การอ้างอิง
- Ducry, L. , & Stump, B. (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: การเชื่อมโยง payloads cytotoxic กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี Bioconjugate เคมี, 21 (1), 5 - 13
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: การส่งยาเสพติดเป้าหมายสำหรับโรคมะเร็ง ความคิดเห็นปัจจุบันในชีววิทยาเคมี, 14 (1), 52 - 60
- Shen, BQ, Rader, C. , Liu, Y. , Adal, P. , Raab, H. , Bhakta, S. , ... & Duckworth, BP (2012) การควบคุมตำแหน่งของการติดยาเสพติดในแอนติบอดี - คอนจูเกตยา เทคโนโลยีชีวภาพธรรมชาติ, 30 (2), 184 - 189