Linkers เปปไทด์มีบทบาทสำคัญในแอนติบอดี - ยาคอนจูเกต (ADCs) ซึ่งเป็นชนชั้นที่ปฏิวัติวงการของการรักษามะเร็งเป้าหมาย ในฐานะที่เป็นตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับซัพพลายเออร์ ADC ฉันได้เห็นโดยตรงว่าปัญหาความมั่นคงสามารถสร้างหรือทำลายกระบวนการผลิตของ ADC ได้อย่างไร ในบล็อกนี้ฉันจะขุดปัญหาเสถียรภาพของ linkers เปปไทด์ในระหว่างการผลิต ADC
ความไม่แน่นอนทางเคมี
หนึ่งในปัญหาความมั่นคงหลักของ linkers เปปไทด์คือความไม่แน่นอนทางเคมี Linkers เปปไทด์ประกอบด้วยกรดอะมิโนที่เชื่อมต่อกันด้วยพันธะเปปไทด์ พันธะเหล่านี้อาจไวต่อการไฮโดรไลซิสโดยเฉพาะอย่างยิ่งในสภาพแวดล้อมที่เป็นน้ำ ไฮโดรไลซิสแบ่งพันธะเปปไทด์นำไปสู่การกระจายตัวของตัวเชื่อมโยง สิ่งนี้สามารถเกิดขึ้นได้ภายใต้เงื่อนไข pH ที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่นที่ค่า pH ที่เป็นกรดหรือพื้นฐานอัตราการไฮโดรไลซิสสามารถเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ
สมมติว่าคุณใช้ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่มีลำดับเฉพาะ หากกระบวนการผลิตเกี่ยวข้องกับขั้นตอนที่ค่า pH ไม่ได้ควบคุมอย่างระมัดระวังอาจเกิดการไฮโดรไลซิส สิ่งนี้จะส่งผลให้เกิดการผสมผสานที่แตกต่างกันของ ADC บางตัวที่มีตัวเชื่อมโยงที่ไม่บุบสลายและบางส่วนที่มีการแยกส่วน linkers ที่กระจัดกระจายสามารถส่งผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์และประสิทธิภาพของ ADC linker ไฮโดรไลซ์อาจปล่อยยาก่อนกำหนดในกระแสเลือดนำไปสู่ความเป็นพิษของเป้าหมายและลดประสิทธิภาพที่บริเวณเนื้องอก
การย่อยสลายของเอนไซม์
เอนไซม์ที่มีอยู่ในสภาพแวดล้อมการผลิตอาจเป็นภัยคุกคามต่อความมั่นคงของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ โปรตีเอสซึ่งเป็นเอนไซม์ที่สลายโปรตีนและเปปไทด์มีอยู่ทุกหนทุกแห่งในระบบชีวภาพ ในระหว่างการผลิต ADC หากสื่อการเพาะเลี้ยงเซลล์หรือส่วนประกอบอื่น ๆ มีโปรตีเอสพวกเขาสามารถดำเนินการบน linkers เปปไทด์
ตัวอย่างเช่นโปรตีเอสบางตัวมีความเฉพาะเจาะจงกับลำดับกรดอะมิโนบางอย่าง หาก Linker เปปไทด์มีลำดับที่เป็นสารตั้งต้นสำหรับโปรตีเอสเหล่านี้มันจะถูกย่อยสลาย การย่อยสลายของเอนไซม์นี้สามารถทำนายและควบคุมได้ยาก แม้แต่โปรตีเอสจำนวนเล็กน้อยก็อาจทำให้เกิดความเสียหายอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเวลาผ่านไป ผลที่ได้คือการผสมผสานของ ADCs ที่มีสถานะเชื่อมโยงที่แตกต่างกันซึ่งไม่เหมาะสำหรับผลิตภัณฑ์การรักษาที่สอดคล้องและมีประสิทธิภาพ
ความเครียดออกซิเดชัน
ความเครียดออกซิเดชันเป็นอีกปัจจัยหนึ่งที่อาจส่งผลกระทบต่อความเสถียรของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ สารออกซิแดนท์เช่นสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) สามารถสร้างขึ้นได้ในระหว่างกระบวนการผลิต อนุมูลอิสระเหล่านี้สามารถทำปฏิกิริยากับกรดอะมิโนตกค้างในตัวเชื่อมโยงเปปไทด์
Cysteine และ Methionine มีความเสี่ยงต่อการเกิดออกซิเดชันเป็นพิเศษ การเกิดออกซิเดชันของสารตกค้างเหล่านี้สามารถเปลี่ยนโครงสร้างและฟังก์ชั่นของตัวเชื่อมโยง ตัวอย่างเช่นออกซิเดชันของซีสเตอีนสามารถนำไปสู่การก่อตัวของพันธะซัลไฟด์ในลักษณะที่ไม่ได้ตั้งใจ สิ่งนี้สามารถทำให้ Linker ข้าม - ลิงก์หรือแบบฟอร์มมวลรวมซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อคุณสมบัติโดยรวมของ ADC ADC ที่รวมกันอาจมีการเปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร์ลดความสามารถในการละลายและการสร้างภูมิคุ้มกันที่เพิ่มขึ้น
ผลกระทบต่อจลนพลศาสตร์การปลดปล่อยยา
ความเสถียรของ linkers เปปไทด์ส่งผลโดยตรงต่อจลนพลศาสตร์การปล่อยยาของ ADCs linker ที่ไม่เสถียรอาจปล่อยยาเร็วเกินไปหรือสายเกินไป หาก linker ถูกไฮโดรไลซ์หรือเสื่อมสภาพก่อนกำหนดยาจะถูกปล่อยในกระแสเลือดก่อนที่จะไปถึงเนื้องอก สิ่งนี้ไม่เพียงลดประสิทธิภาพของ ADC แต่ยังเพิ่มความเสี่ยงของความเป็นพิษต่อระบบ
ในทางกลับกันหาก linker มีเสถียรภาพเกินไปยาอาจไม่ได้รับการปล่อยตัวทั้งหมดหรือในอัตราที่ช้ามากที่ไซต์เนื้องอก ซึ่งหมายความว่า ADC อาจไม่สามารถใช้ผลการรักษาได้อย่างเต็มที่ เพื่อให้ ADC มีประสิทธิภาพ Linker จะต้องมีความเสถียรในกระแสเลือด แต่สามารถแยกได้ที่ไซต์เนื้องอก ความสมดุลนี้ยากที่จะบรรลุโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อจัดการกับปัญหาความมั่นคงที่กล่าวถึงข้างต้น
กลยุทธ์ในการปรับปรุงความมั่นคง
ในฐานะผู้เชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับซัพพลายเออร์ ADC เราได้ทำงานเกี่ยวกับกลยุทธ์เพื่อปรับปรุงเสถียรภาพของ linkers ของเรา วิธีหนึ่งคือการปรับเปลี่ยนลำดับกรดอะมิโนของตัวเชื่อมโยง โดยการเลือกกรดอะมิโนที่ไวต่อการไฮโดรไลซิสน้อยลงการย่อยสลายของเอนไซม์และการออกซิเดชั่นเราสามารถเพิ่มเสถียรภาพของตัวเชื่อมโยง
อีกกลยุทธ์หนึ่งคือการใช้กลุ่มป้องกัน ตัวอย่างเช่นเราสามารถเพิ่มกลุ่มที่ป้องกันส่วนที่อ่อนแอของตัวเชื่อมโยงจากสภาพแวดล้อมโดยรอบ สิ่งนี้สามารถป้องกันความแตกแยกก่อนวัยอันควรหรือดัดแปลงตัวเชื่อมโยง
นอกจากนี้เรายังให้ความสำคัญกับเงื่อนไขการผลิต การควบคุมค่า pH อุณหภูมิและการปรากฏตัวของเอนไซม์และสารออกซิแดนท์เป็นสิ่งสำคัญ ด้วยการเพิ่มประสิทธิภาพเงื่อนไขเหล่านี้เราสามารถลดปัญหาเสถียรภาพของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์
การนำเสนอผลิตภัณฑ์ของเรา
เรานำเสนอลิงค์เปปไทด์ที่มีคุณภาพสูงสำหรับ ADCs ตัวอย่างเช่นของเราDBCO - PEG4 - NHS ESTERได้รับการออกแบบให้มีความมั่นคงและปฏิกิริยาที่ดี มันสามารถใช้สำหรับการผันยาที่มีประสิทธิภาพกับแอนติบอดี กลุ่ม DBCO อนุญาตให้เกิดปฏิกิริยาทางเคมีคลิกซึ่งเป็นวิธีที่รวดเร็วและเฉพาะเจาะจงในการสร้างพันธะที่มั่นคงระหว่างตัวเชื่อมโยงและแอนติบอดีหรือยา
ของเราMC - Val - CIT - PAB - PNPเป็นตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่ศึกษาดี มันมีลำดับเฉพาะที่สามารถแยกได้โดยโปรตีเอสที่ไซต์เนื้องอกในขณะที่ยังคงมีเสถียรภาพในกระแสเลือด สิ่งนี้ทำให้มั่นใจได้ว่ายาเสพติดได้รับการปล่อยตัวในสถานที่และเวลาที่เหมาะสม
ที่อัลคิน - วาล - CIT - PAB - OHเป็นอีกทางเลือกหนึ่ง กลุ่มอัลคินจัดให้มีที่จับสำหรับการผันคำกริยาเพิ่มเติมและลำดับวาล - ซิต - pab ได้รับการออกแบบมาสำหรับการควบคุมยาควบคุม
บทสรุป
ปัญหาความมั่นคงของ linkers เปปไทด์ในระหว่างการผลิต ADC นั้นซับซ้อนและมีหลายแง่มุม ความไม่แน่นอนทางเคมีการย่อยสลายของเอนไซม์และความเครียดออกซิเดชันทั้งหมดสามารถส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อคุณภาพและประสิทธิภาพของ ADC อย่างไรก็ตามด้วยกลยุทธ์ที่เหมาะสมและ linkers เปปไทด์คุณภาพสูงปัญหาเหล่านี้สามารถจัดการได้
หากคุณมีส่วนร่วมในการผลิต ADC และกำลังมองหา linkers เปปไทด์ที่เชื่อถือได้เรายินดีที่จะมีการแชท เราสามารถหารือเกี่ยวกับความต้องการเฉพาะของคุณและวิธีที่ผลิตภัณฑ์ของเราสามารถช่วยให้คุณเอาชนะความท้าทายด้านเสถียรภาพ ติดต่อเราเพื่อเริ่มการสนทนาเกี่ยวกับการจัดหาและค้นหาวิธีแก้ปัญหาที่ดีที่สุดสำหรับการพัฒนา ADC ของคุณ
การอ้างอิง
- Carter, PJ, & Senter, PD (2008) แอนติบอดี - คอนจูเกตยาสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง วารสารมะเร็ง, 14 (3), 154 - 169
- Shen, BQ, Rader, C. , Liu, X. , Lau, W. , Kenny, C. , Hay, M. , & Mani, NS (2012) ไซต์ผันคำกริยาปรับเปลี่ยนความมั่นคงในร่างกายและกิจกรรมการรักษาของแอนติบอดี - คอนจูเกตยาเสพติด เทคโนโลยีชีวภาพธรรมชาติ, 30 (2), 184 - 189