บทบาทของเปปไทด์ลิงเกอร์ในการประมวลผลภายในเซลล์ของ ADC คืออะไร?

ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีบทบาทสำคัญในการประมวลผลภายในเซลล์ของคอนจูเกตแอนติบอดี - ยา (ADC) ADC เป็นกลุ่มของสารรักษาโรคแบบกำหนดเป้าหมายที่รวมความจำเพาะของโมโนโคลนอลแอนติบอดีเข้ากับความเป็นพิษต่อเซลล์ของยาโมเลกุลขนาดเล็ก ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ทำหน้าที่เป็นสะพานเชื่อมระหว่างแอนติบอดีกับยา และคุณสมบัติของมันมีอิทธิพลอย่างมีนัยสำคัญต่อประสิทธิภาพโดยรวมของ ADC ตั้งแต่ความเสถียรในกระแสเลือดไปจนถึงประสิทธิภาพภายในเซลล์เป้าหมาย

1. โครงสร้างทั่วไปและหน้าที่ของ ADC

ADC ประกอบด้วยองค์ประกอบหลักสามส่วน ได้แก่ โมโนโคลนอลแอนติบอดี ยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ และตัวเชื่อมโยง แอนติบอดีได้รับการออกแบบให้จดจำและจับกับแอนติเจนที่แสดงออกมากเกินไปบนพื้นผิวของเซลล์มะเร็งหรือเซลล์เป้าหมายอื่นๆ เมื่อ ADC จับกับแอนติเจนเป้าหมาย เซลล์จะถูกทำให้อยู่ภายในโดยผ่านกระบวนการเอนโดโทซิส ภายในเซลล์ ตัวเชื่อมโยงจะถูกแยกออก และปล่อยยาพิษต่อเซลล์ออกมา ซึ่งจะส่งผลร้ายแรงต่อเซลล์

ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์เป็นตัวเลือกยอดนิยมสำหรับ ADC เนื่องจากคุณสมบัติเฉพาะตัว โดยทั่วไปจะประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโนสั้นๆ ซึ่งสามารถออกแบบให้มีความไวต่อเอนไซม์ในเซลล์จำเพาะได้ ซึ่งช่วยให้สามารถควบคุมการปลดปล่อยยาได้ในตำแหน่งที่ต้องการภายในเซลล์

2. บทบาทของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ในการประมวลผลภายในเซลล์ของ ADC

2.1. ความมั่นคงในกระแสเลือด

บทบาทหลักประการหนึ่งของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์คือการรับประกันความเสถียรของ ADC ในกระแสเลือด ก่อนที่จะถึงเซลล์เป้าหมาย ADC จะต้องไหลเวียนในเลือดเป็นระยะเวลาเพียงพอจึงจะมีโอกาสจับกับแอนติเจนเป้าหมาย ตัวเชื่อมโยงที่เสถียรช่วยป้องกันการปล่อยยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ก่อนเวลาอันควร ซึ่งอาจทำให้เกิดความเป็นพิษนอกเป้าหมายได้

ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สามารถถูกวิศวกรรมเพื่อให้ต้านทานต่อไฮโดรไลซิสและโปรตีโอไลซิสในสภาพแวดล้อมภายนอกเซลล์ ตัวอย่างเช่น การใช้กรดอะมิโนที่ไม่ใช่ตามธรรมชาติหรือลำดับเพปไทด์ซึ่งจำเพาะสามารถเพิ่มความเสถียรของตัวเชื่อมโยงได้ บริษัทของเรานำเสนอตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่หลากหลายสำหรับ ADC เช่นDBCO - PEG4 - กรดซึ่งได้รับการออกแบบโดยคำนึงถึงความมั่นคงเป็นหลัก กลุ่ม DBCO ช่วยให้สามารถเชื่อมต่อกับแอนติบอดีได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในขณะที่ตัวเว้นระยะ PEG4 ให้ความยืดหยุ่นและช่วยรักษาเสถียรภาพของ ADC ในกระแสเลือด

2.2. การส่งมอบตามเป้าหมาย

ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ช่วยให้นำส่งยาที่เป็นพิษต่อเซลล์แบบกำหนดเป้าหมายไปยังสภาพแวดล้อมภายในเซลล์ของเซลล์เป้าหมายได้ เมื่อ ADC จับกับเซลล์ - แอนติเจนที่พื้นผิวและถูกทำให้อยู่ภายใน ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์จะถูกสัมผัสกับสภาพแวดล้อมภายในเซลล์ ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์จำนวนมากได้รับการออกแบบให้แยกออกโดยเอนไซม์ไลโซโซมจำเพาะ เช่น คาเทซิน

Cathepsins เป็นตระกูลของโปรตีเอสที่แสดงออกอย่างมากในไลโซโซมของเซลล์มะเร็งหลายชนิด ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่มีลำดับเช่น Val - Cit (วาลีน - ซิทรูลีน) ได้รับการยอมรับและแยกออกเป็นพิเศษโดย cathepsins ของเราอัลไคเนส - วาล - ซิตี้ - PAB - OHlinker เป็นตัวอย่างที่ดีเยี่ยม ลำดับ Val - Cit ถูกแยกออกโดย cathepsins และ PAB (p - aminobenzyl) spacer จะเกิดปฏิกิริยาทำลายตัวเองโดยปล่อยยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ในลักษณะควบคุม กลไกการนำส่งแบบกำหนดเป้าหมายนี้ช่วยให้มั่นใจได้ว่ายาจะถูกปล่อยออกมาภายในเซลล์เป้าหมายเท่านั้น ซึ่งจะช่วยลดผลกระทบนอกเป้าหมายให้เหลือน้อยที่สุด

2.3. จลนพลศาสตร์การปลดปล่อยยาในเซลล์

การออกแบบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ยังส่งผลต่อจลนศาสตร์ของการปลดปล่อยยาภายในเซลล์ด้วย ลำดับกรดอะมิโนที่แตกต่างกันและความยาวของตัวเชื่อมโยงสามารถมีอิทธิพลต่อความเร็วของตัวเชื่อมโยงที่ถูกตัดแยกและยาถูกปล่อยออกมา ตัวเชื่อมโยงเพปไทด์ที่สั้นกว่าอาจถูกแยกออกได้เร็วกว่า ซึ่งนำไปสู่การปลดปล่อยยาได้เร็วขึ้น อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้อาจเพิ่มความเสี่ยงของการปลดปล่อยก่อนกำหนดในบางกรณี

ในทางกลับกัน ตัวเชื่อมโยงที่ยาวกว่าหรือตัวเชื่อมโยงที่มีโครงสร้างที่ซับซ้อนมากขึ้นอาจจัดให้มีการปลดปล่อยยาที่ยั่งยืนมากขึ้น ของเราMC - วาล - ซิตี้ - PAB - PNPตัวเชื่อมโยงให้ความสมดุลระหว่างความเสถียรและการปลดปล่อยแบบควบคุม กลุ่ม MC (มาเลอิมิโดคาโพรอิล) จัดให้มีการเชื่อมต่อที่เสถียรกับแอนติบอดี ในขณะที่ลำดับ Val - Cit - PAB ช่วยให้สามารถแยกตัวได้อย่างมีประสิทธิภาพโดย cathepsins และการปลดปล่อยยาในภายหลัง

2.4. อิทธิพลต่อการดูดซึม ADC และการค้ามนุษย์

ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ยังสามารถส่งผลต่อการดูดซึมและการค้า ADC ภายในเซลล์ได้อีกด้วย การมีอยู่ของตัวเชื่อมโยงอาจส่งผลต่อขนาดโดยรวม ประจุ และโครงสร้างของ ADC ซึ่งสามารถส่งผลต่ออันตรกิริยาของมันกับตัวรับที่ผิวเซลล์ และวิถีทางการทำให้เป็นภายในของมัน

ตัวเชื่อมโยงเพปไทด์บางตัวอาจเพิ่มประสิทธิภาพการทำให้เป็นภายในของ ADC ให้ดีขึ้นโดยส่งเสริมการจับของมันกับแอนติเจนเป้าหมายหรือโดยการอำนวยความสะดวกในกระบวนการเอนโดไซโตซิส นอกจากนี้ ตัวเชื่อมโยงสามารถส่งผลต่อการค้า ADC ภายในเซลล์ โดยกำหนดว่ามันจะถูกส่งไปยังไลโซโซมเพื่อปล่อยยาหรือรีไซเคิลกลับไปยังพื้นผิวเซลล์หรือไม่

3. ข้อควรพิจารณาในการออกแบบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์

เมื่อออกแบบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC จำเป็นต้องพิจารณาปัจจัยหลายประการ

3.1. ความจำเพาะของความแตกแยก

ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ ความจำเพาะในการตัดแยกของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการปลดปล่อยยาแบบกำหนดเป้าหมาย ตัวเชื่อมโยงควรได้รับการออกแบบเพื่อให้ถูกตัดแยกโดยเอนไซม์ที่แสดงออกอย่างมากในเซลล์เป้าหมาย เช่น ไลโซโซมอลโปรตีเอสในเซลล์มะเร็ง การเลือกลำดับกรดอะมิโนและการมีอยู่ของโปรตีเอสที่จำเพาะ - แรงจูงใจในการจดจำสามารถกำหนดความจำเพาะของการตัดแยกได้

3.2. Hydrophilicity และ Hydrophobicity

ความชอบน้ำหรือไม่ชอบน้ำของตัวเชื่อมโยงเพปไทด์สามารถส่งผลต่อความสามารถในการละลายและความคงตัวของ ADC ตัวเชื่อมโยงที่ไม่ชอบน้ำเกินไปอาจทำให้ ADC รวมตัว ในขณะที่ตัวเชื่อมโยงที่ชอบน้ำเกินไปอาจลดสัมพรรคภาพในการจับของแอนติบอดีกับแอนติเจนเป้าหมาย จำเป็นต้องมีความสมดุลระหว่างความชอบน้ำและความสามารถในการไม่ชอบน้ำในระหว่างการออกแบบตัวเชื่อมโยง

3.3. เคมีการผันคำกริยา

เคมีการผันที่ใช้ในการแนบเปปไทด์ลิงค์เกอร์กับแอนติบอดีและยาก็มีความสำคัญเช่นกัน ตัวเชื่อมโยงควรยอมให้เกิดการควบเข้าที่มีประสิทธิภาพและเสถียร ขณะเดียวกันก็รักษาการออกฤทธิ์ทางชีวภาพของแอนติบอดีและความเป็นพิษต่อเซลล์ของยา วิธีการผันที่แตกต่างกัน เช่น เคมีคลิกหรือการควบคู่มาเลอิไมด์-ไทออลสามารถใช้ได้ ขึ้นอยู่กับลักษณะของแอนติบอดีและยา

4. ข้อเสนอของเราในฐานะตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับซัพพลายเออร์ ADC

ในฐานะซัพพลายเออร์ชั้นนำของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC เรามุ่งมั่นที่จะนำเสนอผลิตภัณฑ์คุณภาพสูงที่ตอบสนองความต้องการที่หลากหลายของลูกค้าของเรา ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ของเราได้รับการสังเคราะห์โดยใช้เทคนิคล้ำสมัยและได้รับการทดสอบอย่างเข้มงวดเพื่อความบริสุทธิ์ ความเสถียร และการทำงาน

เรามีตัวเชื่อมโยงเปปไทด์หลากหลายชนิดที่มีคุณสมบัติแตกต่างกัน รวมถึงที่มีตำแหน่งแตกแยกเฉพาะ ความยาวต่างกัน และเคมีการผันคำกริยาที่แตกต่างกัน ไม่ว่าคุณกำลังดำเนินการวิจัยเกี่ยวกับ ADC ใหม่หรือกำลังพัฒนาผลิตภัณฑ์ ADC เชิงพาณิชย์ ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ของเราก็สามารถมอบโซลูชันที่คุณต้องการได้

หากคุณสนใจที่จะเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC หรือมีข้อกำหนดเฉพาะสำหรับโครงการ ADC ของคุณ เราขอแนะนำให้คุณติดต่อเราเพื่อขอการจัดซื้อและหารือเพิ่มเติม ทีมผู้เชี่ยวชาญของเราพร้อมที่จะช่วยเหลือคุณในการเลือกตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการใช้งานของคุณ

อ้างอิง

• Ducry, L. และ Stump, B. (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: เชื่อมโยงน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี เคมีไบโอคอนจูเกต 21(1) 5 - 13
• Junutula, JR และคณะ (2551) RC48 ซึ่งเป็นคอนจูเกตแอนติบอดี - ยาที่มีตัวเชื่อมโยงที่แยกออกได้ มีฤทธิ์ต้านเนื้องอกที่มีศักยภาพต่อ HER2 ของมนุษย์ซึ่งแสดงออกถึงมะเร็ง การวิจัยโรคมะเร็งทางคลินิก, 14(13), 4581 - 4589.
• Shen, BQ และคณะ (2012) การควบคุมตำแหน่งของสิ่งที่แนบมากับยาในแอนติบอดี - คอนจูเกตยา เทคโนโลยีชีวภาพธรรมชาติ, 30(2), 184 - 189.