ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา Antibody - Drug Conjugates (ADCs) ได้กลายเป็นกลุ่มยาที่ปฏิวัติวงการ โดยนำเสนอการนำส่งยาที่เป็นพิษต่อเซลล์อย่างตรงเป้าหมายไปยังเซลล์มะเร็ง ในขณะเดียวกันก็ลดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดีให้เหลือน้อยที่สุด ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีบทบาทสำคัญใน ADC โดยเชื่อมต่อแอนติบอดีกับน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์ พวกเขามีหน้าที่รับผิดชอบในการรักษาเสถียรภาพของคอนจูเกตในกระแสเลือดและอำนวยความสะดวกในการปล่อยยาที่บริเวณเป้าหมาย ในฐานะซัพพลายเออร์ที่จัดตั้งขึ้นของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC ผมรู้สึกตื่นเต้นที่จะสำรวจเทคโนโลยีเกิดใหม่ที่กำลังกำหนดทิศทางการพัฒนาส่วนประกอบที่สำคัญเหล่านี้
1. ตัวเชื่อมโยงที่แยกออกได้และไม่สามารถแยกออกได้: มูลนิธิ
ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์แบบดั้งเดิมสามารถแบ่งออกกว้างๆ ได้เป็นประเภทที่แยกออกได้และไม่สามารถแยกออกได้ ตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกออกได้อาศัยการทำให้เป็นภายในและการสลายตัวของ ADC ทั้งหมดภายในไลโซโซมของเซลล์เป้าหมายเพื่อปล่อยยา ในทางกลับกัน ตัวเชื่อมโยงที่แยกออกได้ได้รับการออกแบบให้แยกย่อยภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาจำเพาะ เช่น pH ต่ำในเอนโดโซมหรือการมีอยู่ของเอนไซม์จำเพาะ
ตัวเชื่อมโยงที่แยกได้ที่รู้จักกันดีที่สุดตัวหนึ่งคือตัวเชื่อมโยง Val - Cit สารประกอบเช่นอัลไคเนส - วาล - ซิตี้ - PAB - OHและบ็อค-วาล-ซิท-PAB-OHเป็นตัวอย่างของตัวเชื่อมโยงดังกล่าว Val - Cit dipeptide ได้รับการยอมรับและแยกออกโดย cathepsin B ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่แสดงออกอย่างสูงในเซลล์เนื้องอกจำนวนมาก การตัดแยกแบบเลือกสรรนี้ทำให้สามารถปลดปล่อยปริมาณสารพิษต่อเซลล์ภายในเซลล์เป้าหมายได้อย่างมีประสิทธิภาพ
2. คลิกเคมีสำหรับไซต์ - การผันเฉพาะ
เคมีแบบคลิกกลายเป็นเครื่องมืออันทรงพลังในการพัฒนาตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC โดยเสนอวิธีที่ง่าย มีประสิทธิภาพ และจำเพาะสูงในการควบรวมแอนติบอดี, ตัวเชื่อมโยง และน้ำหนักบรรทุก ปฏิกิริยาเคมีจากการคลิกที่ได้รับความนิยมมากที่สุดอย่างหนึ่งคือปฏิกิริยาอะไซด์ที่ปราศจากทองแดง (ปราศจากความเครียด) ที่ได้รับการส่งเสริม - อัลไคน์ไซโคลแอดดิชั่น (SPAAC)
ที่DBCO - PEG4 - NHS เอสเทอร์เป็นตัวอย่างที่สำคัญของรีเอเจนต์ที่ใช้ในเคมีคลิกเพื่อการพัฒนา ADC กลุ่ม DBCO ตอบสนองอย่างรวดเร็วและโดยเฉพาะกับโมเลกุลที่ประกอบด้วยเอไซด์ ทำให้เกิดการเชื่อมโยงเฉพาะตำแหน่งกับแอนติบอดีหรือน้ำหนักบรรทุก ตัวเว้นระยะ PEG4 ให้ความยืดหยุ่นและปรับปรุงความสามารถในการละลายของคอนจูเกต ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อประสิทธิภาพในสิ่งมีชีวิต
เคมีแบบคลิกไม่เพียงแต่ช่วยให้สามารถควบคุมกระบวนการผันคำกริยาได้อย่างแม่นยำ แต่ยังช่วยลดการก่อตัวของผลิตภัณฑ์ที่แตกต่างกันอีกด้วย สิ่งนี้มีความสำคัญเนื่องจากความเป็นเนื้อเดียวกันของ ADC สามารถส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อเภสัชจลนศาสตร์ ประสิทธิภาพ และโปรไฟล์ด้านความปลอดภัย
3. เอนไซม์ - ตัวเชื่อมโยงที่เปิดใช้งาน
เอนไซม์ - ตัวเชื่อมโยงที่ถูกกระตุ้นได้รับการออกแบบให้แยกออกโดยเอนไซม์ที่มีการแสดงออกมากเกินไปในเนื้อเยื่อของเนื้องอก นอกจาก cathepsin B แล้ว เอนไซม์อื่นๆ เช่น matrix metalloproteinases (MMPs) และแอนติเจนเฉพาะต่อมลูกหมาก (PSA) ได้รับการกำหนดเป้าหมายสำหรับความแตกแยกของตัวเชื่อมต่อ
ตัวอย่างเช่น ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ซึ่งมีลำดับซึ่งถูกจดจำอย่างจำเพาะโดย MMP สามารถถูกใช้เพื่อปลดปล่อยปริมาณที่เป็นพิษต่อเซลล์ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ตัวเชื่อมโยงเหล่านี้ยังคงมีเสถียรภาพในกระแสเลือด แต่จะถูกแยกออกอย่างรวดเร็วเมื่อไปถึงบริเวณที่เป็นเนื้องอก ซึ่งระดับ MMP จะเพิ่มขึ้น แนวทางนี้ช่วยเพิ่มความสามารถในการคัดเลือกของ ADC และลดความเป็นพิษนอกเป้าหมาย
4. pH - ตัวเชื่อมโยงที่ละเอียดอ่อน
สภาพแวดล้อมจุลภาคที่เป็นกรดของเนื้องอก (pH 6.0 - 6.5) เมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่อปกติ (pH 7.4) เป็นแรงบันดาลใจให้เกิดการพัฒนาตัวเชื่อมโยงที่ไวต่อค่า pH ตัวเชื่อมโยงเหล่านี้มีความคงตัวที่ pH ทางสรีรวิทยา แต่ผ่านการไฮโดรไลซิสหรือการเปลี่ยนแปลงทางเคมีอื่นๆ ที่ pH ต่ำกว่าที่พบในเนื้องอกหรือเอนโดโซม
ตัวเชื่อมโยงไฮดราโซนและอะซีตัลเป็นตัวเชื่อมโยงที่ไวต่อค่า pH สองประเภททั่วไป สามารถใช้เชื่อมต่อแอนติบอดีกับน้ำหนักบรรทุกได้ และความแตกแยกที่ pH ต่ำนำไปสู่การปล่อยยา กลยุทธ์นี้ช่วยให้สามารถจัดส่งสารที่เป็นพิษต่อเซลล์ไปยังเซลล์เนื้องอกได้อย่างตรงเป้าหมาย ซึ่งช่วยปรับปรุงดัชนีการรักษาของ ADC
5. ตัวเชื่อมโยงแบบมัลติฟังก์ชั่น
ตัวเชื่อมโยงแบบมัลติฟังก์ชั่นถือเป็นขอบเขตใหม่ในการพัฒนา ADC ตัวเชื่อมโยงเหล่านี้ไม่เพียงแต่เชื่อมต่อแอนติบอดีและเพย์โหลดเท่านั้นแต่ยังรวมเอาฟังก์ชันการทำงานเพิ่มเติมด้วย เช่น สารสร้างภาพหรือมอยอิตีที่เป็นเป้าหมาย
ตัวอย่างเช่น ตัวเชื่อมโยงสามารถถูกออกแบบเพื่อนำพาสีย้อมฟลูออเรสเซนต์นอกเหนือไปจากน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์ ช่วยให้สามารถถ่ายภาพการกระจายตัวของ ADC ในร่างกายได้แบบเรียลไทม์ โดยให้ข้อมูลที่มีคุณค่าเกี่ยวกับเภสัชจลนศาสตร์และความสามารถในการกำหนดเป้าหมายของเนื้องอก นอกจากนี้ การรวมตัวกันของมอยอิตีที่เป็นเป้าหมายสามารถเพิ่มความจำเพาะของ ADC เพิ่มเติมได้ ซึ่งเพิ่มประสิทธิภาพและลดผลข้างเคียง
6. อนุภาคนาโน - ตัวเชื่อมโยงแบบอิง
อนุภาคนาโนกำลังถูกสำรวจว่าเป็นแพลตฟอร์มใหม่สำหรับตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ใน ADC อนุภาคนาโนสามารถห่อหุ้มน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์ได้หลายชุด และทำงานได้กับตัวเชื่อมโยงเปปไทด์และแอนติบอดีบนพื้นผิวของพวกมัน
ไลโปโซม อนุภาคนาโนโพลีเมอร์ และอนุภาคนาโนอนินทรีย์เป็นประเภทที่ใช้กันมากที่สุด อนุภาคนาโนเหล่านี้สามารถปกป้องน้ำหนักบรรทุกจากการเสื่อมสลายก่อนเวลาอันควรในกระแสเลือดและปรับปรุงความสามารถในการละลายได้ ตัวเชื่อมโยงเพปไทด์บนพื้นผิวอนุภาคนาโนสามารถได้รับการออกแบบเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าจำเพาะ เช่น pH หรือเอนไซม์ เพื่อการปลดปล่อยน้ำหนักบรรทุกที่ควบคุมที่ตำแหน่งเป้าหมาย
7. ความท้าทายและทิศทางในอนาคต
แม้จะมีความก้าวหน้าที่สำคัญในการพัฒนาตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC แต่ความท้าทายหลายประการยังคงมีอยู่ หนึ่งในความท้าทายหลักคือการทำให้ความเสถียรของตัวเชื่อมต่อและจลนศาสตร์ของการตัดแยกเหมาะสมที่สุด ตัวเชื่อมโยงที่เสถียรเกินไปอาจไม่ปล่อยน้ำหนักบรรทุกได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในขณะที่ตัวเชื่อมโยงที่อ่อนแอเกินไปสามารถนำไปสู่การปล่อยยาก่อนเวลาอันควรและความเป็นพิษนอกเป้าหมาย
ความท้าทายอีกประการหนึ่งคือการพัฒนาตัวเชื่อมโยงที่สามารถเอาชนะความหลากหลายของเนื้องอกได้ เนื้องอกที่แตกต่างกันอาจแสดงเอนไซม์ที่แตกต่างกันหรือมีสภาพแวดล้อมจุลภาคที่แตกต่างกัน ทำให้ยากต่อการออกแบบตัวเชื่อมโยงที่มีขนาดเดียวพอดีทั้งหมด
ในอนาคต เราคาดหวังว่าจะได้เห็นแนวทางการออกแบบตัวเชื่อมโยงที่เป็นส่วนตัวมากขึ้น โดยคำนึงถึงลักษณะเฉพาะของเนื้องอกของผู้ป่วยแต่ละราย นอกจากนี้ การบูรณาการเทคโนโลยีเกิดใหม่หลายอย่าง เช่น เคมีคลิกและตัวเชื่อมโยงที่กระตุ้นด้วยเอนไซม์ อาจนำไปสู่การพัฒนา ADC ที่ซับซ้อนและมีประสิทธิภาพมากขึ้น
ในฐานะซัพพลายเออร์ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC เรามุ่งมั่นที่จะอยู่ในระดับแนวหน้าของเทคโนโลยีเกิดใหม่เหล่านี้ เรามีตัวเชื่อมโยงเปปไทด์คุณภาพสูงหลากหลายประเภท รวมถึงตัวเชื่อมโยงที่อิงจากผลการวิจัยล่าสุด ผลิตภัณฑ์ของเราได้รับการออกแบบมาเพื่อตอบสนองความต้องการที่หลากหลายของนักวิจัยและบริษัทยาในการพัฒนา ADC รุ่นต่อไป
หากคุณสนใจที่จะสำรวจตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ของเราสำหรับโครงการ ADC ของคุณ เราขอเชิญคุณติดต่อเราเพื่อขอการจัดซื้อและหารือเพิ่มเติม เราพร้อมมอบโซลูชันและการสนับสนุนที่ดีที่สุดแก่คุณเพื่อช่วยให้คุณบรรลุเป้าหมายการวิจัยและพัฒนา
อ้างอิง
- Ducry, L. และ Stump, B. (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: เชื่อมโยงน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี เคมีไบโอคอนจูเกต 21(1) 5 - 13
- เซนเตอร์, PD (2009) ความก้าวหน้าของแอนติบอดี-ยาคอนจูเกตสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง ความคิดเห็นปัจจุบันทางชีววิทยาเคมี, 13(3), 235 - 244.
- Junutula, JR และคณะ (2551) RC48 ซึ่งเป็นคอนจูเกตแอนติบอดีต่อต้าน HER2 - ยา ยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกที่เป็นบวกของ HER2 ได้อย่างมีประสิทธิภาพ การวิจัยโรคมะเร็ง, 68(22), 9280 - 9290.
- ลุทซ์ เจ. - เอฟ. และบอร์เนอร์ HG (2006) คลิกเคมีเพื่อดู bioconjugation ในชีววิทยาเคมี Angewandte Chemie International Edition, 45(14), 2096 - 2099.