แอนติบอดี-ยาคอนจูเกต (ADCs) ได้กลายเป็นชนชั้นที่มีแนวโน้มของการรักษาเป้าหมายรวมถึงความจำเพาะของโมโนโคลนอลแอนติบอดีกับความเป็นพิษต่อเซลล์ที่มีศักยภาพของยาโมเลกุลขนาดเล็ก Linkers เปปไทด์มีบทบาทสำคัญใน ADCs ในขณะที่พวกเขาเชื่อมต่อแอนติบอดีและยาเสพติดที่มีอิทธิพลต่อความมั่นคงเภสัชจลนศาสตร์และประสิทธิภาพของคอนจูเกต ในบล็อกนี้เป็นตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับซัพพลายเออร์ ADC ฉันจะสำรวจความแตกต่างระหว่าง linkers เปปไทด์ต่างๆสำหรับ ADCs
1. การจำแนกประเภทของ linkers เปปไทด์
Peptide Linkers สามารถแบ่งออกเป็นสองประเภทหลัก: linkers ที่แยกออกได้และไม่สามารถแยกได้ แต่ละประเภทมีคุณสมบัติและแอปพลิเคชันที่เป็นเอกลักษณ์ของตัวเอง
linkers ที่แยกออกได้
linkers ที่แยกออกได้ถูกออกแบบมาให้แยกย่อยภายใต้เงื่อนไขทางสรีรวิทยาเฉพาะปล่อยน้ำหนักบรรทุกที่ไซต์เป้าหมาย สิ่งนี้สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของ ADC ในขณะที่ลดความเป็นพิษของเป้าหมาย
- เอนไซม์ - ลิงค์ที่ละเอียดอ่อน: ตัวเชื่อมโยงเหล่านี้มีลำดับเปปไทด์ที่รับรู้และแยกออกจากเอนไซม์เฉพาะ ตัวอย่างเช่นลำดับ Val - CIT dipeptide มักใช้ในเอนไซม์ - ตัวเชื่อมโยงที่ละเอียดอ่อน เอนไซม์เช่น cathepsins ซึ่งแสดงออกอย่างสูงในเซลล์มะเร็งสามารถแยกพันธะ val - cit สารประกอบเช่นfmoc - val - cit - pab - โอ้และboc - val - cit - pab - โอ้เป็นตัวอย่างของ linkers ที่มีลำดับเปปไทด์ประเภทนี้ ตัวเว้นวรรค PAB (p - aminobenzylcarbamate) มักใช้ร่วมกับ val - cit dipeptide หลังจากเอนไซม์ของ Val - cit ถูกแยกออกโดยเอนไซม์ PAB spacer จะผ่านปฏิกิริยาที่เป็นตัวของตัวเองปล่อยยาที่ใช้งานอยู่
- pH - ลิงก์ที่ละเอียดอ่อน: linkers เปปไทด์บางตัวได้รับการออกแบบให้ถูกแยกออกภายใต้สภาวะที่เป็นกรด microenvironment เนื้องอกมักจะเป็นกรดมากกว่าเนื้อเยื่อปกติ pH - linkers ที่ละเอียดอ่อนสามารถใช้ประโยชน์จากความแตกต่างนี้เพื่อปล่อยยาโดยเฉพาะที่ไซต์เนื้องอก ตัวอย่างเช่นตัวเชื่อมโยงบางตัวที่มีกรด - พันธะ labile สามารถไฮโดรไลซ์ในสภาพแวดล้อมที่ต่ำ - pH ของ endosomes หรือ lysosomes หลังจาก ADC ถูกทำให้เป็นภายในโดยเซลล์เป้าหมาย
linkers ที่ไม่สามารถแยกได้
linkers ที่ไม่สามารถแยกได้ยังคงไม่บุบสลายในระหว่างการไหลเวียนและจะถูกปล่อยออกมาก็ต่อเมื่อแอนติบอดีลดลงภายในเซลล์ คอมเพล็กซ์ ADC ทั้งหมดรวมถึงแอนติบอดี, linker และยาเสพติดถูกทำให้เป็นภายในโดยเซลล์เป้าหมาย หลังจากการสลายตัวของแอนติบอดี lysosomal ยา - linker - adduct กรดอะมิโนจะถูกปล่อยออกมา โดยทั่วไปแล้วตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกได้นั้นมีความเสถียรมากขึ้นในกระแสเลือดซึ่งสามารถลดความเสี่ยงของการปลดปล่อยยาก่อนวัยอันควรและปิด - ความเป็นพิษของเป้าหมาย อย่างไรก็ตามพวกเขาอาจต้องการการทำให้เป็นภายในและการย่อยสลายของแอนติบอดีสำหรับการปลดปล่อยยามากขึ้น
2. ความแตกต่างของโครงสร้าง
โครงสร้างของ linkers เปปไทด์อาจแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญซึ่งส่งผลกระทบต่อคุณสมบัติและประสิทธิภาพของพวกเขาใน ADCs
ความยาวโซ่
ความยาวของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สามารถมีอิทธิพลต่อความยืดหยุ่นและระยะห่างระหว่างแอนติบอดีและยา linkers ที่สั้นกว่าอาจส่งผลให้โครงสร้าง ADC ขนาดกะทัดรัดมากขึ้นซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อความผูกพันของแอนติบอดีต่อแอนติเจนเป้าหมาย ในทางกลับกัน linkers ที่ยาวขึ้นจะให้ความยืดหยุ่นมากขึ้นและสามารถลดอุปสรรคในสเตริคระหว่างแอนติบอดีและยาเสพติด อย่างไรก็ตาม linkers ที่ยาวขึ้นอาจเพิ่มความเสี่ยงของการเสื่อมสภาพของ linker และการโต้ตอบที่ไม่เฉพาะเจาะจง
องค์ประกอบกรดอะมิโน
ทางเลือกของกรดอะมิโนในตัวเชื่อมโยงเปปไทด์เป็นสิ่งสำคัญ กรดอะมิโน Hydrophilic สามารถปรับปรุงความสามารถในการละลายของ ADC ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญสำหรับความมั่นคงและเภสัชจลนศาสตร์ ในทางกลับกันกรดอะมิโนที่ไม่ชอบน้ำอาจช่วยเพิ่มปฏิสัมพันธ์ระหว่างตัวเชื่อมโยงกับยาเสพติดหรือเมมเบรนของเซลล์เป้าหมาย นอกจากนี้ประจุของกรดอะมิโนสามารถส่งผลกระทบต่อประจุโดยรวมของ ADC ซึ่งสามารถมีผลต่อการจับกับโปรตีนในพลาสมาและความสามารถในการเจาะเยื่อหุ้มเซลล์
3. ความแตกต่างทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์
ประเภทของ linker เปปไทด์ที่ใช้ใน ADC สามารถส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์
เภสัชจลนศาสตร์
- การไหลเวียนครึ่งชีวิต: โดยทั่วไปแล้ว linkers ที่ไม่สามารถแยกได้ส่งผลให้ ADCs มีการไหลเวียนยาวขึ้นครึ่งชีวิต - ชีวิตเพราะพวกเขามีเสถียรภาพมากขึ้นในกระแสเลือด linkers ที่แยกออกได้โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่ไวต่อเอนไซม์พลาสมาอาจมีแนวโน้มที่จะเกิดความแตกแยกก่อนวัยอันควรซึ่งนำไปสู่ชีวิตที่สั้นลง
- การกระจาย: ขนาดและประจุของ ADC ซึ่งได้รับอิทธิพลจาก Linker เปปไทด์สามารถส่งผลกระทบต่อการกระจายตัวในร่างกาย linkers Hydrophilic อาจส่งเสริมการกระจายที่ดีขึ้นในของเหลวนอกเซลล์ในขณะที่ linkers ที่ไม่ชอบน้ำมากขึ้นอาจช่วยเพิ่มการดูดซึมโดยเซลล์
เภสัชจลนศาสตร์
- ประสิทธิภาพ: linkers ที่แยกออกได้สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของ ADC โดยปล่อยยาโดยเฉพาะที่ไซต์เป้าหมาย การส่งมอบยาเป้าหมายนี้อาจส่งผลให้ความเข้มข้นของยาสูงขึ้นที่บริเวณเนื้องอกซึ่งนำไปสู่การฆ่าเซลล์มะเร็งที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น linkers ที่ไม่สามารถแยกได้ขึ้นอยู่กับการทำให้เป็นภายในและการย่อยสลายของแอนติบอดีสำหรับการปลดปล่อยยาซึ่งอาจมีประสิทธิภาพน้อยกว่าในบางกรณี
- ความเป็นพิษ: ทางเลือกของ Linker สามารถส่งผลกระทบต่อความเป็นพิษของ ADC การปล่อยยาก่อนวัยอันควรจากตัวเชื่อมโยงที่แยกได้ในเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่เป้าหมายสามารถทำให้เกิดความเป็นพิษของเป้าหมาย linkers ที่ไม่สามารถแยกได้สามารถลดความเสี่ยงนี้ได้โดยการรักษายาที่ติดกับแอนติบอดีจนกว่าจะถึงเซลล์เป้าหมาย
4. ความเข้ากันได้กับแอนติบอดีและยาเสพติด
linkers เปปไทด์ที่แตกต่างกันอาจมีระดับความเข้ากันได้ที่แตกต่างกันกับแอนติบอดีและยาต่าง ๆ
ความเข้ากันได้ของแอนติบอดี
linker ไม่ควรรบกวนการเชื่อมของแอนติบอดีกับแอนติเจนเป้าหมาย linkers บางตัวอาจทำให้เกิดอุปสรรค steric หรือเปลี่ยนโครงสร้างของแอนติบอดีลดความสัมพันธ์ที่มีผลผูกพัน ตัวอย่างเช่นตัวเชื่อมโยงขนาดใหญ่อาจป้องกันไม่ให้แอนติบอดีเข้าถึง epitope บนพื้นผิวเซลล์เป้าหมาย ดังนั้นการเลือกอย่างระมัดระวังของ linker จึงเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อให้แน่ใจว่าแอนติบอดียังคงรักษากิจกรรมที่มีผลผูกพันอย่างเต็มรูปแบบ
ความเข้ากันได้ของยา
Linker ควรจะสามารถสร้างพันธะที่มั่นคงกับยาเสพติดและยังอนุญาตให้ปล่อยยาที่มีประสิทธิภาพที่ไซต์เป้าหมาย คุณสมบัติทางเคมีของยาเช่นปฏิกิริยาและความสามารถในการละลายจะต้องได้รับการพิจารณาเมื่อเลือกตัวเชื่อมโยง ตัวอย่างเช่นยาบางชนิดอาจต้องใช้ linker ประเภทเฉพาะเพื่อให้แน่ใจว่าการผันคำกริยาที่เหมาะสมและการเปิดตัวที่ตามมา
5. แอปพลิเคชันในพื้นที่การรักษาที่แตกต่างกัน
ทางเลือกของ Linker เปปไทด์สามารถขึ้นอยู่กับพื้นที่การรักษา
มะเร็งวิทยา
ในด้านเนื้องอกวิทยาเป้าหมายคือการส่งมอบยาพิษต่อเซลล์มะเร็งโดยเฉพาะในขณะที่ลดความเสียหายให้กับเนื้อเยื่อปกติ linkers ที่แยกออกได้โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เป็นเอนไซม์ - หรือ pH - ไว - อ่อนไหวมักจะเป็นที่ต้องการใน ADCs มะเร็งเพราะพวกเขาสามารถปล่อยยาโดยเฉพาะที่บริเวณเนื้องอก การส่งมอบเป้าหมายนี้สามารถปรับปรุงประสิทธิภาพของการรักษาและลดผลข้างเคียง
โรคแพ้ภูมิตัวเอง
สำหรับโรคแพ้ภูมิตัวเองกลไกการออกฤทธิ์ของ ADCs อาจแตกต่างกัน เป้าหมายอาจเป็นเป้าหมายของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่โอ้อวดในการตอบสนองภูมิต้านทานผิดปกติ linkers ที่ไม่สามารถแยกได้อาจเหมาะสมกว่าในบางกรณีเนื่องจากพวกเขาสามารถมั่นใจได้ว่ายาจะถูกส่งไปยังเซลล์ภูมิคุ้มกันเป้าหมายในลักษณะที่ควบคุมได้มากขึ้น
6. ข้อเสนอของเราเป็นตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับซัพพลายเออร์ ADC
ในฐานะซัพพลายเออร์ของ Peptide Linkers สำหรับ ADCS เรานำเสนอตัวเชื่อมโยงที่มีคุณภาพสูงมากมายรวมถึงDBCO - PEG4 - NHS ESTER-fmoc - val - cit - pab - โอ้, และboc - val - cit - pab - โอ้- linkers ของเราถูกสังเคราะห์โดยใช้สถานะ - - เทคนิคศิลปะและมีลักษณะอย่างรอบคอบเพื่อให้แน่ใจว่ามีความบริสุทธิ์และคุณภาพของพวกเขา เราเข้าใจถึงความสำคัญของการเลือก Linker เปปไทด์ที่เหมาะสมสำหรับการพัฒนา ADC ของคุณและทีมผู้เชี่ยวชาญของเราพร้อมที่จะให้การสนับสนุนทางเทคนิคและคำแนะนำ
หากคุณสนใจที่จะสำรวจ Linkers เปปไทด์ของเราสำหรับ ADCs หรือมีคำถามใด ๆ เกี่ยวกับการเลือก Linker โปรดติดต่อเราเพื่อรับการจัดซื้อและการอภิปรายเพิ่มเติม เรามุ่งมั่นที่จะช่วยให้คุณพัฒนา ADC ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดสำหรับความต้องการในการรักษาของคุณ
การอ้างอิง
- Ducry, L. , & Stump, B. (2010) แอนติบอดี้ยาคอนจูเกต: การเชื่อมโยง payloads cytotoxic กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี Bioconjugate เคมี, 21 (1), 5 - 13
- Beck, A. , Goetsch, L. , Dumontet, C. , & Corvaia, N. (2017) กลยุทธ์และความท้าทายสำหรับการผันแอนติบอดี้-ยาผสม การทบทวนธรรมชาติการค้นพบยาเสพติด, 16 (5), 315 - 337
- Senter, PD, & Sievers, El (2012) การพัฒนาและการใช้แอนติบอดี้ยาคอนจูเกตสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง ทบทวนการแพทย์ประจำปี, 63, 343 - 358