อะไมลอยด์ - โปรตีนเบต้า (Aβ) เป็นที่รู้จักกันดีว่ามีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคอัลไซเมอร์ (AD) โปรตีนเหล่านี้ผลิตขึ้นผ่านกระบวนการโปรตีโอไลติกของโปรตีนสารตั้งต้นอะไมลอยด์ (APP) การรวมตัวของ Aβ เองเป็น oligomers, fibrils และในที่สุด plaques ถือเป็นจุดเด่นของ AD และมีความเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษของเส้นประสาท ความผิดปกติของ synaptic และการรับรู้ลดลง ในทางกลับกัน สารตั้งต้นของเปปไทด์นั้นเป็นสายโซ่สั้นของกรดอะมิโนที่สามารถโต้ตอบกับโปรตีนหลายชนิด รวมถึง Aβ ด้วย ในฐานะซัพพลายเออร์สารตั้งต้นของเปปไทด์ การทำความเข้าใจว่าสารตั้งต้นของเปปไทด์เหล่านี้มีปฏิกิริยากับโปรตีน Aβ อย่างไรเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการพัฒนากลยุทธ์การรักษาและเครื่องมือวินิจฉัยที่มีศักยภาพ
กลไกระดับโมเลกุลของสารตั้งต้นเปปไทด์ - ปฏิกิริยาAβ
ผูกพันผ่านปฏิกิริยาไม่ชอบน้ำ
โปรตีนAβประกอบด้วยส่วนที่ไม่ชอบน้ำ โดยเฉพาะในส่วนตรงกลางและส่วนปลาย C ของลำดับ ซับสเตรตเปปไทด์จำนวนมากได้รับการออกแบบให้มีเรซิดิวของกรดอะมิโนที่ไม่ชอบน้ำ เช่น ลิวซีน วาลีน และฟีนิลอะลานีน สารตกค้างที่ไม่ชอบน้ำเหล่านี้สามารถโต้ตอบกับแผ่นที่ไม่ชอบน้ำบน Aβ ผ่านแรง van der Waals ตัวอย่างเช่น สารตั้งต้นเปปไทด์ที่มีสารตกค้างของลิวซีนสามารถแทรกเข้าไปในแกนที่ไม่ชอบน้ำของ Aβ โอลิโกเมอร์ ซึ่งขัดขวางโครงสร้างของพวกมัน การโต้ตอบประเภทนี้สามารถป้องกันการรวมตัวของ Aβ เพิ่มเติม หรือแม้กระทั่งการแยกชิ้นส่วนมวลรวมที่สร้างไว้ล่วงหน้า
ปฏิกิริยาระหว่างไฟฟ้าสถิต
การกระจายประจุของโปรตีนAβและสารตั้งต้นของเปปไทด์ยังมีบทบาทสำคัญในการทำงานร่วมกันของพวกมัน Aβมีประจุสุทธิที่แตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับ pH และไอโซฟอร์มเฉพาะ ซับสเตรตเปปไทด์สามารถออกแบบให้มีประจุเสริมได้ สารตั้งต้นเปปไทด์ที่มีประจุบวกสามารถโต้ตอบกับบริเวณที่มีประจุลบของ Aβ และในทางกลับกัน ปฏิกิริยาระหว่างไฟฟ้าสถิตสามารถเพิ่มความสัมพันธ์ในการจับระหว่างสารตั้งต้นของเปปไทด์และ Aβ ซึ่งนำไปสู่สารเชิงซ้อนที่เสถียรมากขึ้น
พันธะไฮโดรเจน
พันธะไฮโดรเจนเป็นกลไกสำคัญอีกประการหนึ่งสำหรับการทำงานร่วมกันระหว่างสารตั้งต้นเปปไทด์และAβ สารตั้งต้นทั้ง Aβ และเปปไทด์มีหมู่เอไมด์ในพันธะเปปไทด์ ซึ่งสามารถทำหน้าที่เป็นผู้บริจาคและผู้ยอมรับพันธะไฮโดรเจนได้ นอกจากนี้ สายด้านข้างของกรดอะมิโนบางชนิด เช่น ซีรีน, ทรีโอนีน และกลูตามีน สามารถมีส่วนร่วมในพันธะไฮโดรเจนได้ พันธะไฮโดรเจนสามารถนำไปสู่ความจำเพาะและความเสถียรของอันตรกิริยาระหว่างเปปไทด์ซับสเตรตและAβ
ผลของสารตั้งต้นเปปไทด์ - ปฏิกิริยาAβ
การยับยั้งการรวมตัว
ผลกระทบที่สำคัญที่สุดอย่างหนึ่งของสารตั้งต้นเปปไทด์ - ปฏิกิริยาของ Aβ คือการยับยั้งการรวมตัวของ Aβ ด้วยการจับกับ Aβ โมโนเมอร์หรือโอลิโกเมอร์ ซับสเตรตเปปไทด์สามารถป้องกันไม่ให้พวกมันมารวมกันเพื่อสร้างมวลรวมที่ใหญ่ขึ้น ตัวอย่างเช่น สารตั้งต้นเปปไทด์บางชนิดสามารถทำหน้าที่เป็นพี่เลี้ยงโมเลกุล โดยจับกับบริเวณที่ไม่ชอบน้ำของ Aβ และรักษาให้พวกมันอยู่ในสถานะที่ละลายได้ นี่เป็นสิ่งสำคัญเนื่องจากมวลรวมของ Aβ โดยเฉพาะโอลิโกเมอร์ มีความเป็นพิษสูงต่อเซลล์ประสาท ด้วยการยับยั้งการรวมตัว สารตั้งต้นของเปปไทด์อาจมีศักยภาพในการลดพิษต่อระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับAβ
การปรับโครงสร้างไฟบริล
สารตั้งต้นเปปไทด์สามารถปรับโครงสร้างของAβ fibrils ได้ พวกมันอาจจับกับปลายไฟบริลที่กำลังเติบโต ทำให้อัตราการยืดตัวของไฟบริลเปลี่ยนแปลงไป ในบางกรณี สารตั้งต้นเปปไทด์สามารถกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ Aβ fibrils ทำให้มีความเสถียรน้อยลงหรือมีแนวโน้มที่จะย่อยสลายมากขึ้น สิ่งนี้อาจมีผลกระทบต่อการกวาดล้างมวลรวม Aβ ออกจากสมอง
การกำหนดเป้าหมายAβ - เอนไซม์ที่เกี่ยวข้อง
สารตั้งต้นเปปไทด์บางชนิดได้รับการออกแบบเพื่อให้มีปฏิกิริยากับเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญAβ ตัวอย่างเช่น พวกมันสามารถทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งหรือสารตั้งต้นสำหรับโปรตีเอสที่แยก APP เพื่อสร้าง Aβ ด้วยการปรับการทำงานของเอนไซม์เหล่านี้ สารตั้งต้นของเปปไทด์จึงสามารถควบคุมการผลิต Aβ ได้ แนวทางนี้ให้วิธีการควบคุมระดับของ Aβ ในสมอง ซึ่งอาจช่วยลดความเสี่ยงของการพัฒนา AD
ตัวอย่างของพื้นผิวเปปไทด์และปฏิกิริยาระหว่างกันกับ Aβ
Z - LLY - FMK
Z - LLY - FMKเป็นสารตั้งต้นเปปไทด์ที่ได้รับการศึกษาถึงศักยภาพในการโต้ตอบกับAβ ประกอบด้วยกรดอะมิโนที่ไม่ชอบน้ำ (ลิวซีน) และหมู่ฟังก์ชัน (FMK) ที่สามารถทำปฏิกิริยากับเป้าหมายเฉพาะได้ Z - LLY - FMK อาจโต้ตอบกับ Aβ ผ่านปฏิกิริยาที่ไม่ชอบน้ำ ซึ่งจับกับบริเวณที่ไม่ชอบน้ำของ Aβ oligomers ปฏิสัมพันธ์นี้สามารถรบกวนโครงสร้างโอลิโกเมอร์ ป้องกันการรวมตัวเพิ่มเติม และลดพิษต่อระบบประสาทของ Aβ
มู - วาล - HPh - FMK
มู - วาล - HPh - FMKเป็นอีกหนึ่งสารตั้งต้นเปปไทด์ที่มีคุณสมบัติเฉพาะตัว มีลำดับกรดอะมิโนจำเพาะที่ช่วยให้สามารถโต้ตอบกับAβในลักษณะที่เลือกสรรได้ สารตกค้างคล้ายวาลีนและฟีนิลอะลานีนที่ไม่ชอบน้ำ (HPh) มีส่วนทำให้เกิดปฏิกิริยาที่ไม่ชอบน้ำกับ Aβ นอกจากนี้ กลุ่ม FMK ยังสามารถปรับเปลี่ยนสารตกค้างจำเพาะบน Aβ หรือโปรตีนที่เกี่ยวข้องด้วยโควาเลนต์ ซึ่งนำไปสู่อันตรกิริยาที่เสถียรยิ่งขึ้นและอาจปรับฟังก์ชัน Aβ ได้
ซูค - แอลวีวาย - บบส
ซูค - แอลวีวาย - บบสเป็นสารตั้งต้นเปปไทด์ที่มักใช้ในการตรวจวิเคราะห์โปรตีเอส อย่างไรก็ตาม มันสามารถโต้ตอบกับ Aβ ได้เช่นกัน สารลิวซีนและวาลีนตกค้างใน Suc - LLVY - AMC สามารถมีส่วนร่วมในปฏิกิริยาที่ไม่ชอบน้ำกับ Aβ กลุ่ม AMC สามารถใช้เป็นนักข่าวเรืองแสงเพื่อติดตามปฏิสัมพันธ์ระหว่างสารตั้งต้นของเปปไทด์และ Aβ ด้วยการวัดการเปลี่ยนแปลงของฟลูออเรสเซนซ์ เราจะได้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับจลนศาสตร์ที่มีผลผูกพันและความสัมพันธ์ของอันตรกิริยา
การประยุกต์ในการวิจัยและบำบัดโรคอัลไซเมอร์
เครื่องมือวินิจฉัย
สารตั้งต้นเปปไทด์ที่ทำปฏิกิริยากับ Aβ โดยเฉพาะสามารถใช้เป็นเครื่องมือในการวินิจฉัยได้ สามารถติดป้ายกำกับด้วยแท็กเรืองแสงหรือกัมมันตภาพรังสี และใช้ในการตรวจจับการรวมตัวของ Aβ ในตัวอย่างทางชีววิทยา เช่น น้ำไขสันหลังหรือเนื้อเยื่อสมอง สิ่งนี้สามารถช่วยในการวินิจฉัยโรค AD ได้ตั้งแต่เนิ่นๆ ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเริ่มต้นการรักษาอย่างทันท่วงที
ตัวแทนการรักษา
ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ สารตั้งต้นของเปปไทด์ที่ยับยั้งการรวมตัวของ Aβ หรือปรับการเผาผลาญของมันมีศักยภาพที่จะพัฒนาเป็นสารรักษาโรคได้ โดยการลดระดับการรวมตัวของ Aβ ที่เป็นพิษ สารตั้งต้นของเปปไทด์เหล่านี้อาจชะลอหรือแม้กระทั่งหยุดการลุกลามของ AD อย่างไรก็ตาม ความท้าทายยังคงมีอยู่ในแง่ของการส่งสารตั้งต้นเปปไทด์เหล่านี้ไปยังสมอง และรับประกันความเสถียรและความปลอดภัย
บทสรุป
ปฏิสัมพันธ์ระหว่างสารตั้งต้นของเปปไทด์กับโปรตีน Aβ เป็นงานวิจัยที่ซับซ้อนและน่าสนใจ ด้วยปฏิกิริยาที่ไม่ชอบน้ำ ไฟฟ้าสถิต และพันธะไฮโดรเจน สารตั้งต้นของเปปไทด์สามารถมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการรวมตัวของ Aβ โครงสร้างไฟบริล และเมแทบอลิซึม ในฐานะซัพพลายเออร์สารตั้งต้นเปปไทด์ เรามุ่งมั่นที่จะจัดหาสารตั้งต้นเปปไทด์คุณภาพสูงสำหรับนักวิจัยในสาขาโรคอัลไซเมอร์ สินค้าของเราเช่นZ - LLY - FMK-มู - วาล - HPh - FMK, และซูค - แอลวีวาย - บบสเสนอเครื่องมืออันมีค่าสำหรับการศึกษากลไกของการโต้ตอบของสารตั้งต้น Aβ - เปปไทด์ และพัฒนากลยุทธ์การวินิจฉัยและการรักษาที่เป็นไปได้
หากคุณสนใจสารตั้งต้นเปปไทด์ของเราสำหรับการวิจัยในโครงการที่เกี่ยวข้องกับ Aβ เราขอแนะนำให้คุณติดต่อเราเพื่อขอการจัดซื้อและหารือเพิ่มเติม เราหวังว่าจะได้ร่วมมือกับคุณเพื่อพัฒนาความเข้าใจเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์และพัฒนาวิธีแก้ปัญหาที่มีประสิทธิภาพ
อ้างอิง
- ฮาร์ดี้ เจ เซลโค ดีเจ สมมติฐานอะไมลอยด์ของโรคอัลไซเมอร์: ความก้าวหน้าและปัญหาบนเส้นทางสู่การบำบัด ศาสตร์. 2002;297(5580):353 - 356.
- บูเชียนตินี เอ็ม, เจียนโนนี อี, ชิติ เอฟ และคณะ ความเป็นพิษโดยธรรมชาติของมวลรวมแสดงถึงกลไกทั่วไปของโรคโปรตีนที่พับผิด ธรรมชาติ. 2002;416(6880):507 - 511.
- Kayed R, Head E, Thompson JL และคณะ โครงสร้างทั่วไปของอะไมลอยด์โอลิโกเมอร์ที่ละลายน้ำได้แสดงถึงกลไกการเกิดโรคทั่วไป ศาสตร์. 2003;300(5618):486 - 489.