คอนจูเกตของแอนติบอดี-ยา (ADC) กลายเป็นกลุ่มยาที่มีศักยภาพในการรักษามะเร็งแบบกำหนดเป้าหมาย ผสมผสานความจำเพาะของโมโนโคลนอลแอนติบอดีเข้ากับความเป็นพิษต่อเซลล์ที่มีศักยภาพของยาโมเลกุลขนาดเล็ก ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีบทบาทสำคัญใน ADC โดยมีอิทธิพลต่อเภสัชจลนศาสตร์ ความคงตัว และประสิทธิภาพของพวกมัน ในฐานะซัพพลายเออร์ชั้นนำของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC เราเข้าใจถึงความสำคัญของส่วนประกอบเหล่านี้และผลกระทบต่อประสิทธิภาพโดยรวมของ ADC ในบล็อกนี้ เราจะสำรวจว่าตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีอิทธิพลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ ADC อย่างไร และอภิปรายถึงผลกระทบต่อการพัฒนายา
เภสัชจลนศาสตร์ของ ADC
เภสัชจลนศาสตร์ (PK) หมายถึงการศึกษาว่ายาถูกดูดซึม กระจาย เผาผลาญ และขับออกจากร่างกายอย่างไร ในบริบทของ ADC นั้น PK มีความสำคัญอย่างยิ่ง เนื่องจากเป็นตัวกำหนดการสัมผัสยาที่บริเวณเป้าหมายและโปรไฟล์ความปลอดภัยโดยรวม PK ของ ADC ได้รับอิทธิพลจากปัจจัยหลายประการ ซึ่งรวมถึงแอนติบอดี ตัวเชื่อมโยง และน้ำหนักบรรทุก
ส่วนประกอบแอนติบอดีของ ADC จัดให้มีความจำเพาะสำหรับแอนติเจนเป้าหมาย ซึ่งช่วยให้คอนจูเกตจับกับเซลล์มะเร็งแบบเลือกสรรได้ ตัวเชื่อมโยงเชื่อมต่อแอนติบอดีกับน้ำหนักบรรทุก และคุณสมบัติของมันสามารถส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อ PK ของ ADC เพย์โหลดคือยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ซึ่งถูกปล่อยออกมาเมื่อเซลล์เป้าหมายเข้าสู่ภายในของ ADC
อิทธิพลของเปปไทด์ลิงค์เกอร์ต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ ADC
1. ความเสถียรและเวลาในการไหลเวียน
บทบาทสำคัญประการหนึ่งของเปปไทด์ลิงเกอร์คือการรักษาเสถียรภาพของ ADC ในกระแสเลือด ตัวเชื่อมโยงที่เสถียรช่วยให้แน่ใจว่าน้ำหนักบรรทุกยังคงติดอยู่กับแอนติบอดีจนกระทั่งไปถึงเซลล์เป้าหมาย ป้องกันการปล่อยยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ก่อนเวลาอันควรและลดความเป็นพิษนอกเป้าหมาย ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สามารถออกแบบให้มีความเสถียรภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา แต่สามารถแยกออกได้ในสภาพแวดล้อมที่เป็นกรดของเอนโดโซมหรือไลโซโซมหลังจากการทำให้เซลล์เป้าหมายอยู่ภายใน
ตัวอย่างเช่นของเราCit - Val - Cit - PABC - แม่คือตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่แยกออกได้ซึ่งมีความเสถียรในการไหลเวียนแต่สามารถแยกตัวได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยเอนไซม์ไลโซโซมอล ความเสถียรนี้ช่วยให้ ADC ไหลเวียนในกระแสเลือดเป็นระยะเวลานาน เพิ่มโอกาสในการเข้าถึงเซลล์เป้าหมายและส่งมอบน้ำหนักบรรทุก
ความยาวและองค์ประกอบของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ยังสามารถส่งผลต่อเวลาการไหลเวียนของ ADC ได้อีกด้วย ตัวเชื่อมโยงที่ยาวขึ้นอาจเพิ่มความยืดหยุ่นของคอนจูเกต ซึ่งอาจปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของมันให้ดีขึ้นได้ อย่างไรก็ตาม ตัวเชื่อมโยงที่ยาวมากเกินไปยังอาจเพิ่มภูมิคุ้มกันของ ADC หรือนำไปสู่การคงตัวที่ลดลง
2. การกระจายเนื้อเยื่อ
ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สามารถมีอิทธิพลต่อการกระจายตัวของเนื้อเยื่อของ ADC โดยส่งผลต่อขนาด ประจุ และสภาพไม่ชอบน้ำของคอนจูเกต คุณสมบัติเหล่านี้สามารถกำหนดได้ว่า ADC มีปฏิกิริยาอย่างไรกับเนื้อเยื่อและเซลล์ต่างๆ ในร่างกาย
ตัวเชื่อมโยงที่มีความสามารถในการชอบน้ำที่เหมาะสมสามารถช่วยเพิ่มความสามารถในการละลายของ ADC, ป้องกันการรวมกลุ่มและปรับปรุงการกระจายตัวของมันในกระแสเลือด ในทางกลับกัน ตัวเชื่อมโยงที่ไม่ชอบน้ำอาจเพิ่มความสัมพันธ์ของ ADC สำหรับเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งอาจนำไปสู่การดูดซึมที่เพิ่มขึ้นโดยเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่เป้าหมาย
ของเราอัลไคเนส - วาล - ซิตี้ - PAB - OHlinker ได้รับการออกแบบมาเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการกระจายเนื้อเยื่อของ ADC หมู่อัลไคน์ทำให้เกิดการควบคู่ที่มีประสิทธิภาพกับแอนติบอดี ในขณะที่มอยอิตีของ Val - Cit - PAB จัดให้มีความสามารถในการแยกออกและคุณสมบัติทางเคมีกายภาพที่เหมาะสมสำหรับการนำส่งแบบกำหนดเป้าหมาย
3. การเผาผลาญและการกวาดล้าง
เมแทบอลิซึมและการกวาดล้างของ ADC ยังได้รับอิทธิพลจากตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ด้วย ตัวเชื่อมโยงที่ตัดแยกได้สามารถถูกออกแบบเพื่อให้สลายตัวโดยเอนไซม์จำเพาะในร่างกาย ซึ่งนำไปสู่การปลดปล่อยของน้ำหนักบรรทุกและการชำระออกของแอนติบอดีและชิ้นส่วนของตัวเชื่อมโยงในเวลาต่อมา
ในทางกลับกัน ตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกออกได้อาจต้องการให้ ADC ทั้งหมดถูกทำให้อยู่ภายในและสลายโดยเซลล์เป้าหมาย อัตราการเผาผลาญและการกวาดล้างอาจส่งผลต่อการเปิดเผยน้ำหนักบรรทุกที่ไซต์เป้าหมายและความปลอดภัยโดยรวมของ ADC
ของเราบ็อก-วาล-ซิท-PAB-OHตัวเชื่อมโยงเป็นสารตั้งต้นสำหรับการสังเคราะห์ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่แยกออกได้ หมู่ Boc สามารถถูกกำจัดออกได้ในระหว่างกระบวนการควบคู่ และมอยอิตี Val - Cit - PAB สามารถถูกตัดแยกได้โดยเอนไซม์ไลโซโซมอล ซึ่งอำนวยความสะดวกในการปลดปล่อยน้ำหนักบรรทุกและการชำระล้างส่วนประกอบ ADC
ผลกระทบต่อการพัฒนายา ADC
การทำความเข้าใจอิทธิพลของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่มีต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ ADC เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการพัฒนาวิธีรักษามะเร็งที่มีประสิทธิผลและปลอดภัย ด้วยการออกแบบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์อย่างระมัดระวัง นักวิจัยสามารถปรับคุณสมบัติ PK ของ ADC ให้เหมาะสม ปรับปรุงประสิทธิภาพและลดความเป็นพิษของมัน
ในการพัฒนายา มักมีการศึกษาก่อนทางคลินิกเพื่อประเมิน PK ของ ADC ด้วยตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่แตกต่างกัน การศึกษาเหล่านี้สามารถให้ข้อมูลอันมีค่าเกี่ยวกับเวลาการไหลเวียน การกระจายตัวของเนื้อเยื่อ เมแทบอลิซึม และการชำระคอนจูเกต จากผลการศึกษาเหล่านี้ สามารถเลือกตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่มีแนวโน้มมากที่สุดเพื่อการพัฒนาต่อไปได้
นอกจากนี้ การเลือกตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ยังสามารถส่งผลต่อกระบวนการผลิตของ ADC ได้อีกด้วย ตัวเชื่อมโยงที่สังเคราะห์และคอนจูเกตกับแอนติบอดีได้ง่ายสามารถลดความซับซ้อนของกระบวนการผลิตและลดต้นทุนได้
บทสรุป
ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีบทบาทสำคัญในการมีอิทธิพลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ ADC คุณสมบัติของพวกมัน เช่น ความคงตัว ความยาว องค์ประกอบ และความสามารถในการแยกออก สามารถส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อเวลาการไหลเวียน การกระจายตัวของเนื้อเยื่อ เมแทบอลิซึม และการชำระคอนจูเกต ในฐานะซัพพลายเออร์ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC เรามุ่งมั่นที่จะจัดหาตัวเชื่อมโยงคุณภาพสูงที่สามารถช่วยนักวิจัยปรับปรุงคุณสมบัติ PK ของ ADC ของตนได้อย่างเหมาะสม
หากคุณสนใจที่จะเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ของเราสำหรับ ADC หรือกำลังมองหาเพื่อหารือเกี่ยวกับโอกาสในการจัดซื้อจัดจ้าง เราขอแนะนำให้คุณติดต่อเรา ทีมผู้เชี่ยวชาญของเราพร้อมให้ข้อมูลโดยละเอียดและสนับสนุนเพื่อช่วยเหลือคุณในโครงการพัฒนายาของคุณ
อ้างอิง
- Ducry, L. และ Stump, B. (2010) คอนจูเกตของแอนติบอดี-ยา: เชื่อมโยงเพย์โหลดที่เป็นพิษต่อเซลล์กับโมโนโคลนอล แอนติบอดี เคมีไบโอคอนจูเกต 21(1) 5 - 13
- คาร์เตอร์ พีเจ และเซนเตอร์ พีดี (2008) คอนจูเกตแอนติบอดี-ยาสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง วารสารมะเร็ง, 14(3), 154 - 169.
- ลียง RP และไคลน์ส อาร์. (2012) คอนจูเกตของแอนติบอดี-ยา: การนำส่งแบบกำหนดเป้าหมายของสารเป็นพิษต่อเซลล์ การทบทวนเภสัชวิทยาและพิษวิทยาประจำปี, 52, 171 - 197.