ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีบทบาทสำคัญในคอนจูเกตแอนติบอดี - ยา (ADC) และลักษณะสำคัญประการหนึ่งที่พวกมันมีอิทธิพลคือคุณสมบัติทางไฟฟ้าสถิตของ ADC ในฐานะตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับซัพพลายเออร์ ADC ฉันได้เห็นโดยตรงแล้วว่าตัวเชื่อมโยงเหล่านี้สามารถสร้างความแตกต่างอย่างมากในประสิทธิภาพโดยรวมของ ADC ได้อย่างไร
เริ่มต้นด้วยการทำความเข้าใจว่า ADC คืออะไร ADC คือการรักษามะเร็งแบบกำหนดเป้าหมายประเภทหนึ่งที่ผสมผสานความจำเพาะของโมโนโคลนอลแอนติบอดีเข้ากับความเป็นพิษต่อเซลล์ของยาที่มีโมเลกุลขนาดเล็ก ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์เป็นสะพานที่เชื่อมต่อแอนติบอดีและยา เหมือนคนกลางที่ต้องบาลานซ์หลายๆ อย่างเพื่อให้ทั้งระบบทำงานได้ดี
คุณสมบัติของไฟฟ้าสถิตนั้นเกี่ยวกับประจุไฟฟ้าบนพื้นผิวของโมเลกุล ในบริบทของ ADC คุณสมบัติเหล่านี้อาจส่งผลต่อสิ่งต่างๆ มากมาย เช่น วิธีที่ ADC โต้ตอบกับเซลล์ วิธีการไหลเวียนในร่างกาย และความเสถียรของ ADC
วิธีหนึ่งที่ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีอิทธิพลต่อคุณสมบัติของไฟฟ้าสถิตคือผ่านองค์ประกอบของกรดอะมิโน กรดอะมิโนต่างกันมีประจุต่างกันที่ pH ทางสรีรวิทยา ตัวอย่างเช่น กรดอะมิโน เช่น ไลซีนและอาร์จินีนมีประจุบวก ในขณะที่กรดแอสปาร์ติกและกรดกลูตามิกมีประจุลบ เมื่อเราออกแบบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ เราสามารถเลือกกรดอะมิโนในลักษณะที่ให้ประจุสุทธิจำเพาะแก่ตัวเชื่อมโยงได้
หากเราใช้ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่มีประจุสุทธิเป็นบวก มันจะสามารถโต้ตอบกับเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีประจุลบได้รุนแรงยิ่งขึ้น สิ่งนี้อาจเพิ่มการดูดซึมของ ADC จากเซลล์มะเร็ง ซึ่งเป็นสิ่งที่ดีเพราะเราต้องการให้ยาเข้าไปในเซลล์เป้าหมายอย่างมีประสิทธิภาพมากที่สุด ในทางกลับกัน ตัวเชื่อมโยงที่มีประจุลบอาจช่วยให้ ADC หลีกเลี่ยงการจับแบบไม่เฉพาะเจาะจงกับโปรตีนที่มีประจุบวกในกระแสเลือด ซึ่งสามารถลดผลกระทบนอกเป้าหมายได้
มาดูตัวเชื่อมโยงเปปไทด์บางส่วนที่เรานำเสนอกัน ที่Fmoc - วาล - ซิตี้ - PAB - OHเป็นทางเลือกยอดนิยม ตัวเชื่อมโยงนี้มีลำดับกรดอะมิโนจำเพาะซึ่งทำให้มีโปรไฟล์ไฟฟ้าสถิตที่แน่นอน สารตกค้างของวาลีนและซิทรูลีนมีส่วนช่วยในโครงสร้างโดยรวมและการกระจายประจุ กลุ่ม PAB (p - aminobenzyl) ยังมีบทบาทในการที่ตัวเชื่อมโยงมีพฤติกรรมทางไฟฟ้าสถิตอีกด้วย มันสามารถมีอิทธิพลต่อวิธีที่ตัวเชื่อมโยงทำปฏิกิริยากับแอนติบอดีและยา รวมทั้งวิธีที่มันตอบสนองต่อสภาพแวดล้อมทางสรีรวิทยา
ลิงค์เกอร์อีกคนกรด - PEG3 - วาล - Cit - PAB - OHมีหมู่อะซิโดและตัวเว้นระยะ PEG (โพลีเอทิลีนไกลคอล) หมู่อะซิโดสามารถใช้เป็นปฏิกิริยาเคมีคลิกได้ ซึ่งมีประโยชน์ในการติดตัวเชื่อมโยงกับโมเลกุลอื่นๆ ตัวเว้นระยะ PEG สามารถเปลี่ยนคุณสมบัติทางไฟฟ้าสถิตของตัวเชื่อมโยงโดยการเพิ่มความสามารถในการชอบน้ำและลดความหนาแน่นของประจุ สิ่งนี้สามารถทำให้ ADC ละลายได้ในกระแสเลือดมากขึ้นและมีโอกาสรวมตัวกันน้อยลง ซึ่งมีความสำคัญต่อความเสถียรและประสิทธิภาพของมัน
ที่Cit - Val - Cit - PABC - แม่เป็นตัวเชื่อมโยงที่ซับซ้อนมากขึ้น - คอนจูเกตยา กลุ่มอะเซทิลีนสามารถใช้สำหรับปฏิกิริยาการผันคำกริยาได้และกลุ่ม PABC (p - aminobenzyloxycarbonyl) มีส่วนร่วมในการควบคุมการปล่อยยา MMAE (monomethyl auristatin E) สมบัติทางไฟฟ้าสถิตของคอนจูเกตนี้ได้รับอิทธิพลจากโครงสร้างทั้งหมด ซึ่งรวมถึงตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ กลุ่ม PABC และยา MMAE การกระจายประจุบนพื้นผิวของคอนจูเกตนี้อาจส่งผลต่อปฏิกิริยาระหว่างเซลล์กับเซลล์และวิธีการประมวลผลในร่างกาย
นอกจากองค์ประกอบของกรดอะมิโนแล้ว ความยาวของตัวเชื่อมโยงเพปไทด์ยังส่งผลต่อคุณสมบัติทางไฟฟ้าสถิตอีกด้วย ตัวเชื่อมโยงที่ยาวกว่าอาจมีกรดอะมิโนมากกว่า ซึ่งหมายถึงประจุที่มากขึ้น สิ่งนี้สามารถเพิ่มความหนาแน่นประจุโดยรวมของตัวเชื่อมโยงและเปลี่ยนวิธีที่มันโต้ตอบกับโมเลกุลอื่น ๆ อย่างไรก็ตาม ตัวเชื่อมโยงที่ยาวมากยังอาจมีความยืดหยุ่นมากกว่า ซึ่งทำให้ควบคุมอันตรกิริยาของไฟฟ้าสถิตได้ยากขึ้น
ความเสถียรของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์เป็นอีกปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับคุณสมบัติทางไฟฟ้าสถิต ปฏิกิริยาระหว่างไฟฟ้าสถิตสามารถช่วยรักษาเสถียรภาพของตัวเชื่อมโยง - แอนติบอดี - ยาที่ซับซ้อน ตัวอย่างเช่น ถ้าตัวเชื่อมโยงมีประจุที่อยู่คู่กันกับประจุบนแอนติบอดีหรือยา มันสามารถก่อรูปพันธะไฟฟ้าสถิตที่รุนแรงได้ วิธีนี้สามารถป้องกันการปลดปล่อยยาก่อนเวลาอันควรและทำให้แน่ใจว่า ADC ยังคงสภาพเดิมจนกว่าจะถึงเซลล์เป้าหมาย
นอกจากนี้เรายังพบว่าคุณสมบัติทางไฟฟ้าสถิตของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์อาจส่งผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ ADC เภสัชจลนศาสตร์เป็นเรื่องเกี่ยวกับวิธีที่ร่างกายประมวลผล ADC รวมถึงวิธีการดูดซึม การกระจาย การเผาผลาญ และการขับถ่าย ตัวเชื่อมโยงที่มีโปรไฟล์ไฟฟ้าสถิตที่เหมาะสมสามารถช่วยให้ ADC ไหลเวียนในกระแสเลือดได้นานขึ้น ซึ่งทำให้มีโอกาสเข้าถึงเซลล์เป้าหมายได้มากขึ้น
เมื่อเรากำลังพัฒนาตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ใหม่ เราใช้เทคนิคที่หลากหลายเพื่อศึกษาคุณสมบัติทางไฟฟ้าสถิตของพวกมัน เราใช้วิธีการคำนวณเพื่อทำนายการกระจายประจุบนพื้นผิวของตัวเชื่อมโยง นอกจากนี้ เรายังใช้เทคนิคการทดลอง เช่น ซีตา ซึ่งเป็นการวัดศักย์เพื่อวัดประจุสุทธิของตัวเชื่อมโยงในสารละลาย วิธีการเหล่านี้ช่วยให้เราเข้าใจว่าตัวเชื่อมโยงจะทำงานอย่างไรในสภาพแวดล้อมทางสรีรวิทยา และมันจะโต้ตอบกับส่วนประกอบอื่นๆ ของ ADC อย่างไร
โดยสรุป ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อคุณสมบัติไฟฟ้าสถิตของ ADC โดยการออกแบบองค์ประกอบกรดอะมิโน ความยาว และโครงสร้างของตัวเชื่อมโยงอย่างระมัดระวัง เราสามารถควบคุมคุณสมบัติเหล่านี้และปรับประสิทธิภาพของ ADC ให้เหมาะสมที่สุด ไม่ว่าคุณกำลังมองหาตัวเชื่อมโยงที่สามารถเพิ่มการดูดซึมของเซลล์ ลดผลกระทบนอกเป้าหมาย หรือปรับปรุงความเสถียร เรามีตัวเชื่อมโยงเปปไทด์หลากหลายประเภทที่ตรงตามความต้องการของคุณ
หากคุณสนใจที่จะเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ของเราสำหรับ ADC หรือหากคุณต้องการหารือเกี่ยวกับข้อกำหนดเฉพาะของคุณ โปรดติดต่อเราได้เลย เราพร้อมช่วยคุณค้นหาโซลูชันที่ดีที่สุดสำหรับโครงการพัฒนา ADC ของคุณ
อ้างอิง:
- Ducry, L. และ Stump, B. (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: เชื่อมโยงน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี เคมีไบโอคอนจูเกต 21(1) 5 - 13
- เบ็ค, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017) กลยุทธ์และความท้าทายสำหรับคอนจูเกตแอนติบอดี - ยารุ่นต่อไป การค้นพบยาจาก Nature Review, 16(5), 315 - 337
- Alley, SC, Okeley, นิวเม็กซิโก, & Senter, PD (2008) การควบคุมตำแหน่งของสิ่งที่แนบมากับยาในแอนติบอดี - คอนจูเกตยา เคมีไบโอคอนจูเกต 19(3) 759 - 765