คอนจูเกตของแอนติบอดี-ยา (ADC) ได้กลายเป็นประเภทการรักษาโรคมะเร็งแบบมุ่งเป้าหมายที่มีศักยภาพ ผสมผสานความจำเพาะของโมโนโคลนอลแอนติบอดีเข้ากับความเป็นพิษต่อเซลล์ที่มีศักยภาพของยาโมเลกุลขนาดเล็ก ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีบทบาทสำคัญใน ADC เนื่องจากพวกมันเชื่อมต่อแอนติบอดีกับน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์ คุณสมบัติของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สามารถมีอิทธิพลอย่างมีนัยสำคัญต่อความคงตัว เภสัชจลนศาสตร์ และสุดท้ายคือความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC ในฐานะซัพพลายเออร์ชั้นนำของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC เรามีส่วนร่วมอย่างลึกซึ้งในการทำความเข้าใจว่าตัวเชื่อมโยงเหล่านี้ส่งผลต่อความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC อย่างไร
กลไกการออกฤทธิ์ของตัวเชื่อมต่อเปปไทด์ใน ADC
ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ใน ADC ได้รับการออกแบบให้มีความเสถียรในกระแสเลือดเพื่อป้องกันการปล่อยสารพิษต่อเซลล์ก่อนเวลาอันควร ซึ่งอาจนำไปสู่ความเป็นพิษนอกเป้าหมาย เมื่อ ADC จับกับแอนติเจนเป้าหมายบนพื้นผิวของเซลล์มะเร็งและถูกทำให้อยู่ภายในโดยผ่านกระบวนการเอนโดโทซิส ตัวเชื่อมโยงจะถูกแยกออก และปล่อยยาออกฤทธิ์ภายในเซลล์
ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีสองประเภทหลัก: แบบแยกออกได้และแบบแยกไม่ได้ ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่แยกแยกได้ได้รับการออกแบบเพื่อให้ไวต่อสภาวะภายในเซลล์จำเพาะ เช่น pH ต่ำในเอนโดโซมและไลโซโซมหรือการมีอยู่ของเอนไซม์จำเพาะ ตัวอย่างเช่น ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์บางตัวมีลำดับที่ถูกจดจำและตัดแยกโดยไลโซโซมอลโปรตีเอส ในทางกลับกัน ตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกออกได้นั้นขึ้นอยู่กับการเสื่อมสลายของแอนติบอดีภายในเซลล์เพื่อปลดปล่อยยา - คอนจูเกตของตัวเชื่อมโยง
ผลกระทบของความคงตัวของเปปไทด์ลิงเกอร์ต่อความเป็นพิษต่อเซลล์
ความคงตัวของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ในกระแสเลือดเป็นปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC ตัวเชื่อมโยงที่มีความเสถียรสูงช่วยลดความเสี่ยงของการปล่อยน้ำหนักบรรทุกก่อนกำหนด ซึ่งอาจทำให้เกิดความเป็นพิษต่อระบบได้ อย่างไรก็ตาม หากตัวเชื่อมโยงเสถียรเกินไป ก็อาจไม่สามารถแยกตัวภายในเซลล์เป้าหมายได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งนำไปสู่ความเป็นพิษต่อเซลล์ลดลง
เรามีตัวเชื่อมโยงเปปไทด์หลายประเภทที่มีความคงตัวที่แตกต่างกัน เพื่อตอบสนองความต้องการเฉพาะของการพัฒนา ADC ตัวอย่างเช่นบ็อค-วาล-ซิท-PAB-OHคือตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่แยกออกได้ซึ่งมีความเสถียรในกระแสเลือด แต่สามารถแยกตัวได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยไลโซโซมอลโปรตีเอสหลังจากเข้าสู่เซลล์เป้าหมายแล้ว ตัวเชื่อมโยงนี้แสดงให้เห็นแล้วว่าเพิ่มความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC โดยรับประกันการปล่อยน้ำหนักบรรทุกภายในเซลล์มะเร็งแบบเลือกสรร
อิทธิพลของความยาวและความยืดหยุ่นของเปปไทด์ลิงเกอร์
ความยาวและความยืดหยุ่นของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ยังส่งผลต่อความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC อีกด้วย ตัวเชื่อมโยงที่ยาวกว่าอาจจัดให้มีช่องว่างมากขึ้นระหว่างแอนติบอดีและน้ำหนักบรรทุก ซึ่งลดการขัดขวางแบบสเตอริกและอาจปรับปรุงสัมพรรคภาพการจับของแอนติบอดีกับแอนติเจนเป้าหมายของมันให้ดีขึ้น อย่างเพิ่มเติม ตัวเชื่อมโยงที่ยืดหยุ่นสามารถยอมให้น้ำหนักบรรทุกนำการวางแนวที่น่าพอใจมากขึ้นมาใช้สำหรับการอันตรกิริยากับเป้าหมายในเซลล์ของมัน ซึ่งเพิ่มผลที่เป็นพิษต่อเซลล์ของมัน
ของเราอัลไคเนส - วาล - ซิตี้ - PAB - OHตัวเชื่อมโยงมีความสมดุลที่ดีระหว่างความยาวและความยืดหยุ่น หมู่แอลไคน์ในตัวเชื่อมโยงนี้สามารถถูกใช้สำหรับปฏิกิริยาการควบคู่เพิ่มเติม ซึ่งช่วยให้สามารถปรับแต่ง ADC ได้ ตัวเชื่อมโยงนี้ถูกนำมาใช้ในโครงการพัฒนา ADC หลายโครงการ และการศึกษาแสดงให้เห็นว่าตัวเชื่อมโยงสามารถปรับปรุงความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC ได้โดยอำนวยความสะดวกในการส่งและปล่อยน้ำหนักบรรทุกอย่างมีประสิทธิภาพ
บทบาทขององค์ประกอบของกรดอะมิโนเปปไทด์ลิงเกอร์
องค์ประกอบของกรดอะมิโนของตัวเชื่อมต่อเปปไทด์สามารถมีอิทธิพลต่อประสิทธิภาพการตัดแยกของพวกมันและคุณสมบัติโดยรวมของ ADC ลำดับกรดอะมิโนจำนวนหนึ่งไวต่อการตัดแยกโดยเอนไซม์จำเพาะมากกว่า ในขณะที่ลำดับอื่นๆ สามารถเพิ่มความสามารถในการละลายและความคงตัวของตัวเชื่อมโยงได้
Fmoc - วาล - ซิตี้ - PAB - OHคือตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่มีองค์ประกอบของกรดอะมิโนที่คัดสรรมาอย่างดี กลุ่ม Fmoc สามารถใช้สำหรับการสังเคราะห์เปปไทด์เฟสของแข็ง และลำดับ Val - Cit ได้รับการยอมรับโดยโปรตีเอสไลโซโซม ตัวเชื่อมโยงนี้ได้รับการปรับให้เหมาะสมเพื่อให้แน่ใจว่าการตัดแยกและการปลดปล่อยของน้ำหนักบรรทุกมีประสิทธิภาพ โดยวิธีนี้เพิ่มความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC
กรณีศึกษา: ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์และความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC
การศึกษาก่อนทางคลินิกและทางคลินิกหลายครั้งได้แสดงให้เห็นถึงผลกระทบของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ต่อความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC ในการศึกษาเปรียบเทียบ ADC กับตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่แตกต่างกัน พบว่า ADC ที่มีตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่แยกออกได้มีความเป็นพิษต่อเซลล์สูงกว่าเซลล์มะเร็งเป้าหมาย เมื่อเปรียบเทียบกับตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกออกได้ ตัวเชื่อมโยงที่แยกออกได้ช่วยให้ปล่อยน้ำหนักบรรทุกภายในเซลล์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งนำไปสู่ผลต้านมะเร็งที่มีศักยภาพมากขึ้น
การศึกษาอื่นศึกษาผลของความยาวของตัวเชื่อมโยงต่อความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC ADC ที่มีตัวเชื่อมโยงที่ยาวและยืดหยุ่นมากขึ้นแสดงการจับที่ปรับปรุงกับแอนติเจนเป้าหมายและการทำให้อยู่ภายในเซลล์ดีขึ้น ซึ่งส่งผลให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์เพิ่มขึ้น การค้นพบนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของการเลือกตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่เหมาะสมสำหรับการพัฒนา ADC
บทสรุปและการเรียกร้องให้ดำเนินการ
โดยสรุป ตัวเชื่อมต่อเปปไทด์มีบทบาทสำคัญในการพิจารณาความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC ความคงตัว ความยาว ความยืดหยุ่น และองค์ประกอบของกรดอะมิโน ล้วนมีส่วนทำให้ประสิทธิภาพโดยรวมของ ADC ในฐานะซัพพลายเออร์ที่เชื่อถือได้ของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC เรามุ่งมั่นที่จะจัดหาตัวเชื่อมโยงคุณภาพสูงที่สามารถช่วยนักวิจัยและบริษัทยาพัฒนาวิธีการรักษา ADC ที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น
หากคุณสนใจที่จะสำรวจกลุ่มผลิตภัณฑ์ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC หรือมีคำถามใดๆ เกี่ยวกับวิธีที่ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สามารถส่งผลต่อความเป็นพิษต่อเซลล์ของ ADC ของคุณได้อย่างไร เราขอเชิญคุณติดต่อเราเพื่อขอหารือและจัดซื้อเพิ่มเติม ทีมผู้เชี่ยวชาญของเราพร้อมที่จะช่วยเหลือคุณในการเลือกตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่เหมาะสมที่สุดสำหรับความต้องการเฉพาะของคุณ
อ้างอิง
- Ducry, L. และ Stump, B. (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: เชื่อมโยงน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี เคมีไบโอคอนจูเกต 21(1) 5 - 13
- Junutula, JR และคณะ (2551) แอนติบอดีที่มีศักยภาพ - คอนจูเกตยาโดยใช้ตัวเชื่อมโยงที่แยกออกได้ เทคโนโลยีชีวภาพธรรมชาติ, 26(8), 925 - 932.
- Shen, BQ และคณะ (2012) การควบคุมตำแหน่งของสิ่งที่แนบมากับยาในแอนติบอดี - คอนจูเกตยา เทคโนโลยีชีวภาพธรรมชาติ, 30(2), 184 - 189.