การออกแบบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์เพื่อเพิ่มอัตราส่วนของเนื้องอกต่อเนื้อเยื่อปกติของการดูดซึมของแอนติบอดี - ยาคอนจูเกต (ADC) ถือเป็นประเด็นร้อนในอุตสาหกรรมชีวเภสัชภัณฑ์ ในฐานะผู้เชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับซัพพลายเออร์ ADC ฉันได้เห็นโดยตรงถึงความสำคัญของการทำให้สิ่งนี้ถูกต้อง ในบล็อกนี้ ฉันจะแบ่งปันข้อมูลเชิงลึกว่าเราจะจัดการกับความท้าทายด้านการออกแบบนี้ได้อย่างไร
การทำความเข้าใจพื้นฐานของ ADC และตัวเชื่อมโยงเปปไทด์
ก่อนอื่น เรามาดูกันก่อนว่า ADC และตัวเชื่อมโยงเปปไทด์คืออะไร ADC คือการบำบัดมะเร็งแบบกำหนดเป้าหมายประเภทหนึ่ง พวกเขารวมความจำเพาะของโมโนโคลนอลแอนติบอดีเข้ากับความเป็นพิษต่อเซลล์ของยาโมเลกุลขนาดเล็ก ส่วนแอนติบอดีของ ADC ช่วยส่งยาโดยตรงไปยังเซลล์มะเร็ง ในขณะที่ยาทำหน้าที่ฆ่าเซลล์เหล่านั้น
ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์มีบทบาทสำคัญในกระบวนการนี้ พวกมันเชื่อมต่อแอนติบอดีกับยา ตัวเชื่อมโยงในอุดมคติควรมีความเสถียรในกระแสเลือดเพื่อป้องกันการปล่อยยาก่อนเวลาอันควร แต่ควรแยกออกได้โดยเฉพาะในสภาพแวดล้อมของเนื้องอก ด้วยวิธีนี้ ยาจะถูกปล่อยออกมาตรงจุดที่ต้องการ โดยเพิ่มผลกระทบสูงสุดต่อเซลล์มะเร็ง และลดอันตรายต่อเนื้อเยื่อปกติให้เหลือน้อยที่สุด
ปัจจัยสำคัญที่ต้องพิจารณาในการออกแบบเปปไทด์ลิงเกอร์
1. ความสามารถในการแยกออก
ความสามารถของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่จะแยกออกเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่ง เราต้องการให้มันยังคงสภาพเดิมในขณะที่ ADC ไหลเวียนอยู่ในร่างกาย แต่จะสลายตัวเมื่อไปถึงเนื้องอก วิธีทั่วไปวิธีหนึ่งในการบรรลุเป้าหมายนี้คือการใช้ตัวเชื่อมโยงที่ไวต่อสภาวะเฉพาะที่พบในเนื้องอก ตัวอย่างเช่น เนื้องอกจำนวนมากมีสภาพแวดล้อมที่เป็นกรดมากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่อปกติ เราสามารถออกแบบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่ไวต่อค่า pH ได้ ดังนั้นพวกมันจะสลายตัวเมื่อพบกับค่า pH ที่ต่ำกว่าในเนื้องอก
อีกวิธีหนึ่งคือการใช้ตัวเชื่อมโยงที่ถูกตัดโดยเอนไซม์ที่แสดงออกมากเกินไปในเนื้องอก Cathepsin B เป็นเอนไซม์ชนิดหนึ่ง พบในระดับที่สูงกว่าในเซลล์มะเร็งหลายชนิด เราสามารถออกแบบลำดับเปปไทด์ที่ Cathepsin B รู้จักและแยกออกได้ ตัวอย่างเช่น ลำดับ Val - Cit dipeptide เป็นสารตั้งต้นที่รู้จักกันดีสำหรับ Cathepsin B คุณจะพบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์บางตัวของเราที่มีลำดับนี้ เช่นบ็อก-วาล-ซิท-PAB-OH,MC - วาล - ซิตี้ - PAB - PNP, และFmoc - วาล - ซิตี้ - PAB - OHบนเว็บไซต์ของเรา ตัวเชื่อมโยงเหล่านี้ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมให้แยกออกโดย Cathepsin B เพื่อให้แน่ใจว่ามีการปล่อยยาในเนื้องอก
2. ไม่ชอบน้ำ
การไม่ชอบน้ำของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ยังสามารถส่งผลกระทบต่ออัตราส่วนเนื้อเยื่อของเนื้องอกต่อเนื้อเยื่อปกติของการดูดซึม ADC หากตัวเชื่อมโยงไม่ชอบน้ำเกินไป ADC อาจมีแนวโน้มที่จะจับกับเซลล์ที่ไม่ใช่เป้าหมายหรือสะสมในเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่เนื้องอก ในทางกลับกัน หากเป็นสารที่ชอบน้ำมากเกินไป อาจส่งผลต่อความเสถียรของ ADC หรือความสามารถในการข้ามเยื่อหุ้มเซลล์
เราจำเป็นต้องค้นหาจุดสมดุลที่เหมาะสม ด้วยการเลือกกรดอะมิโนที่มีคุณสมบัติไม่ชอบน้ำหรือชอบน้ำที่แตกต่างกันอย่างระมัดระวัง เราจึงสามารถปรับสภาพการไม่ชอบน้ำของตัวเชื่อมโยงได้อย่างละเอียด ตัวอย่างเช่น การเติมกรดอะมิโนมีขั้ว เช่น ซีรีนหรือทรีโอนีนสามารถเพิ่มความสามารถในการชอบน้ำได้ ในขณะที่การเติมกรดอะมิโนที่ไม่มีขั้ว เช่น ลิวซีนหรือไอโซลิวซีนสามารถเพิ่มความไม่ชอบน้ำได้
3. ความยาวและความยืดหยุ่น
ความยาวและความยืดหยุ่นของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ก็มีความสำคัญเช่นกัน ตัวเชื่อมโยงที่สั้นเกินไปอาจจำกัดการเคลื่อนไหวของยาและแอนติบอดี ซึ่งส่งผลต่อการจับกันของแอนติบอดีกับเป้าหมายบนเซลล์มะเร็ง อย่างไรก็ตาม ตัวเชื่อมโยงที่ยาวเกินไปอาจเพิ่มโอกาสที่ตัวเชื่อมโยงจะถูกแยกออกจากกระแสเลือดก่อนเวลาอันควร
เรามุ่งมั่นที่จะออกแบบตัวเชื่อมโยงที่มีความยาวและความยืดหยุ่นที่เหมาะสมที่สุด สิ่งนี้ทำให้แอนติบอดีจับกับเซลล์มะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพ และยาจะถูกปล่อยออกมาอย่างมีประสิทธิภาพเมื่อ ADC ถูกทำให้อยู่ภายใน ตัวเชื่อมโยงบางตัวได้รับการออกแบบให้มีความยืดหยุ่นในระดับหนึ่ง ซึ่งสามารถช่วยให้ ADC ปรับเข้ากับโครงสร้างที่แตกต่างกันและโต้ตอบกับเป้าหมายได้ดีขึ้น
กลยุทธ์ในการปรับปรุงอัตราส่วนของเนื้องอกต่อเนื้อเยื่อปกติ
1. การส่งมอบตามเป้าหมาย
หนึ่งในกลยุทธ์หลักคือการปรับปรุงการส่งมอบ ADC ตามเป้าหมาย เราสามารถออกแบบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่จำเพาะกับตัวรับหรือแอนติเจนที่มีการแสดงออกมากเกินไปในเซลล์มะเร็ง ด้วยการติด ADC เข้ากับเป้าหมายเฉพาะเหล่านี้ เราจะสามารถเพิ่มการดูดซึม ADC ในเนื้อเยื่อเนื้องอกได้
ตัวอย่างเช่น ถ้าเซลล์มะเร็งบางชนิดแสดงออกมากเกินไปต่อรีเซพเตอร์เฉพาะ เราสามารถออกแบบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่มีสัมพรรคภาพสำหรับรีเซพเตอร์นั้นได้ ด้วยวิธีนี้ ADC จะจับและถูกเซลล์มะเร็งจับยึดเป็นพิเศษ แทนที่จะเป็นเซลล์ปกติ
2. เนื้องอก - การเปิดใช้งานเฉพาะ
นอกเหนือจากการจัดส่งแบบกำหนดเป้าหมายแล้ว เรายังสามารถมุ่งเน้นไปที่การกระตุ้น ADC เฉพาะเนื้องอกได้อีกด้วย ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น การใช้ตัวเชื่อมโยงที่แยกออกโดยเอนไซม์ที่จำเพาะต่อเนื้องอก หรือในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่มีเอกลักษณ์เฉพาะ สามารถรับประกันได้ว่ายาจะถูกปล่อยออกมาในเนื้องอกเท่านั้น
สิ่งนี้ไม่เพียงเพิ่มความเข้มข้นของยาในเนื้องอก แต่ยังลดการสัมผัสกับเนื้อเยื่อปกติอีกด้วย ด้วยการลดผลกระทบนอกเป้าหมายให้เหลือน้อยที่สุด เราสามารถปรับปรุงความปลอดภัยและประสิทธิภาพโดยรวมของ ADC ได้
3. การเพิ่มประสิทธิภาพผ่านการคัดกรอง
นอกจากนี้เรายังใช้เทคนิคการคัดกรองเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการออกแบบตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ เราสามารถสังเคราะห์คลังของตัวเชื่อมโยงเพปไทด์ต่างๆ ที่มีลำดับ ความยาว และคุณสมบัติที่แตกต่างกันได้ จากนั้น เราจะทดสอบตัวเชื่อมโยงเหล่านี้ในแบบจำลองภายนอกร่างกายและในร่างกาย เพื่อดูว่าตัวใดทำงานได้ดีที่สุดในแง่ของการปรับปรุงอัตราส่วนของการดูดซึมของเนื้องอกต่อเนื้อเยื่อปกติของการดูดซึม ADC
กระบวนการออกแบบและการทดสอบซ้ำนี้ช่วยให้เราสามารถระบุตัวเชื่อมโยงที่มีแนวโน้มมากที่สุดและปรับปรุงคุณสมบัติของพวกมันเพิ่มเติม
บทบาทของเราในฐานะผู้เชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับซัพพลายเออร์ ADC
ในฐานะซัพพลายเออร์ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สำหรับ ADC เรามุ่งมั่นที่จะนำเสนอผลิตภัณฑ์คุณภาพสูงที่ตรงกับความต้องการของลูกค้าของเรา เรามีทีมผู้เชี่ยวชาญที่ทำงานอย่างต่อเนื่องเพื่อพัฒนาตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ใหม่ที่ได้รับการปรับปรุง
เรามีตัวเชื่อมโยงที่หลากหลาย รวมถึงตัวเชื่อมโยงที่มีลำดับที่แยกออกได้ ความไม่ชอบน้ำ และความยาวที่แตกต่างกัน เป้าหมายของเราคือการช่วยให้ลูกค้าของเราออกแบบ ADC ที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น โดยมีอัตราส่วนของเนื้องอกต่อเนื้อเยื่อปกติที่ดีขึ้น
หากคุณสนใจที่จะเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ของเรา หรือมีคำถามใดๆ เกี่ยวกับการออกแบบตัวเชื่อมโยงสำหรับโครงการ ADC ของคุณ โปรดติดต่อเรา เราพร้อมให้ความช่วยเหลือคุณในการวิจัยและพัฒนา และเรายินดีที่จะเริ่มการสนทนาเกี่ยวกับวิธีที่เราจะทำงานร่วมกันเพื่อปรับปรุงการรักษาโรคมะเร็งได้
อ้างอิง
[1] Ducry, L., & Stump, B. (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: เชื่อมโยงน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี เคมีไบโอคอนจูเกต 21(1) 5 - 13
(2) ตรอก, SC, Okeley, นิวเม็กซิโก, & Senter, PD (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: การนำส่งยาแบบกำหนดเป้าหมายสำหรับมะเร็ง ความคิดเห็นปัจจุบันทางชีววิทยาเคมี, 14(1), 52 - 60.
[3] Shen, BQ, Xu, X., Liu, X., Raab, H., Bhakta, S., Kenrick, M.,... & Hamblett, KJ (2012) ตำแหน่งการควบคู่ปรับความคงตัวในร่างกายและกิจกรรมการรักษาของคอนจูเกตแอนติบอดี - ยา เทคโนโลยีชีวภาพธรรมชาติ, 30(2), 184 - 189.