แอนติบอดี-ยาคอนจูเกต (ADCs) ได้กลายเป็นสารที่มีแนวโน้มของตัวแทนการรักษารวมความจำเพาะสูงของโมโนโคลนอลแอนติบอดีกับความเป็นพิษต่อเซลล์ที่มีศักยภาพของยาโมเลกุลขนาดเล็ก Linker มีบทบาทสำคัญใน ADCs การกำหนดเสถียรภาพเภสัชจลนศาสตร์และประสิทธิภาพของคอนจูเกต Peptide Linkers เป็นหนึ่งในประเภทของ linkers ที่ใช้กันมากที่สุดใน ADCs ซึ่งมีข้อได้เปรียบหลายประการเช่นความแยกของเอนไซม์และคุณสมบัติที่ปรับได้ คำถามที่เกิดขึ้นบ่อยครั้งคือสามารถใช้ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ร่วมกับลิงค์อื่น ๆ ใน ADCs ได้หรือไม่ ในบล็อกนี้ในฐานะซัพพลายเออร์ของ Peptide Linkers สำหรับ ADCs ฉันจะสำรวจหัวข้อนี้ในเชิงลึก
บทบาทของ linkers เปปไทด์ใน ADCS
Peptide linkers ได้รับการออกแบบให้ถูกแยกออกโดยเอนไซม์เฉพาะที่มีอยู่ใน microenvironment เนื้องอกหรือภายในเซลล์เป้าหมาย สิ่งนี้ช่วยให้การควบคุมการปลดปล่อยยาพิษต่อเซลล์ในบริเวณที่มีการดำเนินการลดความเป็นพิษของระบบให้น้อยที่สุด ลำดับเปปไทด์ที่พบมากที่สุดที่ใช้ใน ADCs คือ val - cit และ phe - lys ซึ่งได้รับการยอมรับและถูกแยกออกโดย cathepsin B ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่แสดงออกอย่างสูงในเซลล์มะเร็งจำนวนมาก
บริษัท ของเรานำเสนอ linkers เปปไทด์ที่หลากหลายสำหรับ ADCs เช่นMC - Val - CIT - PAB - PNP- linker นี้มีลำดับ Val - cit peptide ซึ่งสามารถแยกได้โดย cathepsin B. กลุ่ม MC จัดเตรียมไซต์ที่มีปฏิกิริยาสำหรับการผันแอนติบอดี้ในขณะที่ตัวเว้นวรรค PAB ช่วยในการปลดปล่อยยาอย่างมีประสิทธิภาพ
ข้อดีของการใช้ linkers เปปไทด์
- ความแตกแยกของเอนไซม์: ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ Linkers เปปไทด์สามารถแยกออกจากเอนไซม์เฉพาะเพื่อให้แน่ใจว่ายาจะถูกปล่อยออกมาเฉพาะในเซลล์เป้าหมายหรือ microenvironment เนื้องอก การส่งมอบยาเป้าหมายนี้ช่วยลดความเป็นพิษของเป้าหมายและเพิ่มดัชนีการรักษาของ ADC
- คุณสมบัติที่ปรับได้: ลำดับความยาวและกรดอะมิโนของตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สามารถปรับเปลี่ยนได้ง่ายเพื่อปรับอัตราความแตกแยกการละลายและความเสถียร ความยืดหยุ่นนี้ช่วยให้การเพิ่มประสิทธิภาพของประสิทธิภาพ ADC
- ความเข้ากันได้ทางชีวภาพ: เปปไทด์เป็นชีวโมเลกุลธรรมชาติซึ่งโดยทั่วไปจะได้รับการยอมรับจากร่างกาย พวกเขามีภูมิคุ้มกันต่ำลดความเสี่ยงของอาการไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน
linkers ประเภทอื่น ๆ ใน ADCS
นอกเหนือจาก Linkers เปปไทด์แล้วยังมีตัวเชื่อมโยงอีกหลายประเภทที่ใช้ใน ADCs รวมถึงตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกได้และตัวเชื่อมโยงที่แยกออกได้ตามกลไกอื่น ๆ
linkers ที่ไม่สามารถแยกได้เช่น linkers maleimidocaproyl (MC) สร้างพันธะโควาเลนต์ที่เสถียรระหว่างแอนติบอดีและยา คอมเพล็กซ์ ADC ทั้งหมดถูกทำให้เป็นภายในโดยเซลล์เป้าหมายและยาจะถูกปล่อยออกมาผ่านการย่อยสลาย lysosomal ของแอนติบอดี linkers เหล่านี้เหมาะสำหรับยาเสพติดที่สามารถรักษากิจกรรมของพวกเขาเมื่อเชื่อมต่อกับแอนติบอดี
linkers ที่แยกได้ตามกลไกอื่น ๆ ได้แก่ ตัวเชื่อมโยงซัลไฟด์และตัวเชื่อมโยงกรด - labile linkers ตัวเชื่อมโยงซัลไฟด์ถูกแยกออกภายใต้เงื่อนไขการลดเช่นที่พบภายในเซลล์ กรด - labile linkers ถูกไฮโดรไลซ์ในสภาพแวดล้อมที่เป็นกรดของ endosomes และ lysosomes
สามารถใช้ linkers เปปไทด์ร่วมกับ linkers อื่น ๆ ได้หรือไม่?
คำตอบคือใช่ การรวมตัวเชื่อมโยงเปปไทด์กับตัวเชื่อมโยงอื่น ๆ สามารถให้ประโยชน์หลายประการและเอาชนะข้อ จำกัด บางประการของการใช้ linker ประเภทเดียว
เพิ่มความเสถียรและจลนพลศาสตร์การปลดปล่อย
ด้วยการใช้การรวมกันของตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกได้และตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ความเสถียรเริ่มต้นของ ADC ในกระแสเลือดสามารถปรับปรุงได้ linker ที่ไม่สามารถแยกได้ให้การแนบที่มั่นคงระหว่างแอนติบอดีและยาเสพติดป้องกันการปล่อยยาก่อนวัยอันควร เมื่อ ADC ถูกทำให้เป็นภายในโดยเซลล์เป้าหมายตัวเชื่อมโยงเปปไทด์สามารถแยกออกจากเอนไซม์ภายในเซลล์และปล่อยยาในลักษณะที่ควบคุมได้
ตัวอย่างเช่นระบบ Linker สองขั้นตอนสามารถออกแบบได้โดยใช้ตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกได้เป็นครั้งแรกในการผันยากับลำดับเปปไทด์สั้น ๆ คอนจูเกตนี้จะเชื่อมต่อกับแอนติบอดีโดยใช้ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ วิธีการนี้ช่วยให้การปรับจลนพลศาสตร์การปล่อยยา
กำหนดเป้าหมายระบบเอนไซม์หลายระบบ
การรวมตัวเชื่อมโยงที่แยกออกได้ประเภทต่างๆสามารถเปิดใช้งานการกำหนดเป้าหมายของระบบเอนไซม์หลายระบบ ตัวอย่างเช่นตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ที่ถูกแยกออกโดย cathepsin B สามารถรวมกับตัวเชื่อมโยงซัลไฟด์ที่ถูกแยกออกภายใต้เงื่อนไขการลด สิ่งนี้สามารถเพิ่มโอกาสในการปลดปล่อยยาในสภาพแวดล้อมของเซลล์ที่แตกต่างกันและปรับปรุงประสิทธิภาพของ ADC
เอาชนะการดื้อยา
เนื้องอกบางตัวอาจพัฒนาความต้านทานต่อ ADCs เนื่องจากกฎระเบียบของเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการแยกตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ ด้วยการใช้การรวมกันของ linkers ที่มีกลไกความแตกต่างที่แตกต่างกันความเสี่ยงของการดื้อยาสามารถลดลงได้ หากเส้นทางที่แตกแยกหนึ่งทางถูกบล็อก Linker อื่น ๆ ยังสามารถปล่อยยาได้เพื่อให้มั่นใจถึงประสิทธิภาพของ ADC
ตัวอย่างของการรวมกัน
นอกจากนี้เรายังเสนอตัวเชื่อมโยงที่สามารถใช้ในกลยุทธ์การรวมกันเช่นอัลคิน - วาล - CIT - PAB - OHและกรด - PEG3 - Val - CIT - PAB - OH- linkers เหล่านี้สามารถใช้ในปฏิกิริยาทางเคมีคลิกเพื่อรวมกับ linkers อื่น ๆ หรือกลุ่มการทำงานทำให้สามารถพัฒนาสถาปัตยกรรม ADC ที่ซับซ้อนมากขึ้น
ข้อควรพิจารณาเมื่อใช้ตัวเชื่อมโยงแบบรวม
- ความซับซ้อนของการสังเคราะห์: การรวมตัวเชื่อมโยงที่แตกต่างกันอาจเพิ่มความซับซ้อนของกระบวนการสังเคราะห์ ADC การเพิ่มประสิทธิภาพอย่างระมัดระวังของเงื่อนไขการผันคำกริยาเพื่อให้แน่ใจว่าผลผลิตสูงและการผลิต ADC ที่มีคุณภาพสูง
- เภสัชจลนศาสตร์: การรวมกันของ linkers สามารถส่งผลกระทบต่อคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของ ADC เช่นการไหลเวียนของมันครึ่งชีวิตและการกระจายเนื้อเยื่อ การศึกษาทางคลินิกก่อนมีความจำเป็นในการประเมินคุณสมบัติเหล่านี้และเพิ่มประสิทธิภาพการผสมผสานของ Linker
- ความเป็นพิษ: แม้ว่าการใช้ตัวเชื่อมโยงแบบรวมมีวัตถุประสงค์เพื่อลดความเป็นพิษของเป้าหมาย แต่ก็ยังมีความเสี่ยงที่จะเพิ่มความเป็นพิษเนื่องจากการปรากฏตัวของส่วนประกอบเชื่อมโยงหลายตัว การศึกษาความเป็นพิษควรดำเนินการเพื่อประเมินความปลอดภัยของ ADC
บทสรุป
โดยสรุปแล้ว Linkers เปปไทด์สามารถใช้อย่างมีประสิทธิภาพร่วมกับ linkers อื่น ๆ ใน ADCs วิธีการนี้มีข้อได้เปรียบหลายประการรวมถึงความเสถียรที่เพิ่มขึ้นจลนพลศาสตร์ที่ได้รับการปรับปรุงการกำหนดเป้าหมายของระบบเอนไซม์หลายระบบและการเอาชนะการดื้อยา ในฐานะซัพพลายเออร์ของ Peptide Linkers สำหรับ ADCs เรามุ่งมั่นที่จะให้บริการตัวเชื่อมโยงที่มีคุณภาพสูงและสนับสนุนการพัฒนาการรักษา ADC ที่เป็นนวัตกรรม
หากคุณมีความสนใจในการสำรวจการใช้ตัวเชื่อมโยงเปปไทด์ของเราหรือเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับชุดค่าผสม Linker ใน ADCs เราขอแนะนำให้คุณติดต่อเราเพื่อการอภิปรายเพิ่มเติมและการจัดซื้อที่มีศักยภาพ ทีมผู้เชี่ยวชาญของเราพร้อมที่จะช่วยเหลือคุณในการวิจัยและพัฒนาความพยายาม
การอ้างอิง
- Ducry, L. , & Stump, B. (2010) แอนติบอดี - คอนจูเกตยา: การเชื่อมโยง payloads cytotoxic กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี Bioconjugate เคมี, 21 (1), 5 - 13
- Shen, BQ, et al. (2012) การควบคุมตำแหน่งของการติดยาเสพติดในแอนติบอดี - คอนจูเกตยา เทคโนโลยีชีวภาพธรรมชาติ, 30 (2), 184 - 189
- Alley, SC, et al. (2008) กิจกรรมการรักษาของแอนติบอดี - คอนจูเกตยาจะถูกกำหนดโดยทั้งอัตราส่วนยา - ต่อ - แอนติบอดีและที่ตั้งของการผันคำกริยา Bioconjugate Chemistry, 19 (3), 759 - 765